Предполагалось, что основной раздел программы, касаю-

щийся секвенирования всего генома, то есть выяснения первич-

ной последовательности всей молекулы ДНК одной клетки чело-

века длиной около 1,5 метров, состоящей из 3.5х10!9 нуклео-

тидов, будет завершен уже к 2 005 году. Однако, серьезные

технические усовершенствования этого трудоемкого процесса,

его автоматизация и резкое снижение себестоимости (от 1$ США

за один шаг в 1990г. до 0,2$ в 1995г.) позволяют надеяться,

что эта гигантская молекула, несущая информацию о всей прог-

рамме индивидуального развития человека и его эволюции будет

полностью расшифрована уже к 2 000 году ! (Marshall, 1995).

Естественно, что в итоге этой работы будут идентифици-

рованы и все гены человека, то есть будет точно определено

их число, взаиморасположение на генетической карте и струк-

турно-функциональные особенности. Предполагается, что осу-

ществление этого проекта, помимо колоссальных теоретических

обобщений для фундаментальных наук, окажет огромное влияние

на понимание патогенеза, предупреждение и лечение

наследственных болезней, значительно ускорит исследование

молекулярных механизмов, лежащих в основе развития очень

многих моногенных нарушений, будет способствовать более эф-

фективному поиску генетических основ мультифакториальных за-

болеваний и наследственной предрасположенности к таким широ-

ко распространенным болезням человека как атеросклероз, ише-

мия сердца, психиатрические и онкологические заболевания.

ГЛАВА X.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ

МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси-

фикации генов наследственных болезней.

Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-

К настоящему времени на хромосомах человека картирова-

но около 800 генов, мутации которых приводят к различным

наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболева-

ний, для которых известна локализация контролирующего гена,

еще больше и приближается к 950 за счет существования ал-

лельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно от-

личающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном

и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний прин-

ципиально возможна пренатальная диагностика с использованием

косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).

Более половины картированных генов клонировано и оха-

рактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из

этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих

групп больных, причем количество идентифицированных аллелей

в разных генах может колебаться от одного до нескольких со-

тен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволя-

ет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующе-

го наследственного заболевания в семьях высокого риска

(см.Главу VII).

Число генов наследственных болезней, локализованных на

каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каж-

дой из них к 1995г. идентифицировано около 30 таких струк-

турных генов. Обращает на себя внимание неравномерный харак-

тер распределения этих генов. Так, хромосомы 1 и 2 имеют

примерно одинаковые размеры (хромосома 2 даже несколько

крупнее), однако, число уже картированных генов, связанных с

наследственными заболеваниями, на хромосоме 1 в 3 раза мень-

ше, чем на хромосоме 2. Наибольшее число таких генов (больше

100) картировано на Х-хромосоме. Это, по-видимому, можно

объяснить гемизиготным проявлением мутаций генов Х-хромосомы

в компаунде гоносом ХУ у мужчин. Вместе с тем, анализ приве-

денных данных (Рис. 10.1) свидетельствует и о феномене раз-

личной насыщенности разных хромосом структурными генами. На-

ибольшая плотность структурных генов свойственна хромосомам

1, 3, 7, 9, 17, 22, Х. Значительно меньшая - хромосомам 2,

13, 18, 21, У (Antonarakis, 1994). Неслучайно, дисбаланс не-

которых из хромосом 2-й группы часто совместим с постнаталь-

ным развитием (синдром Дауна - трисомия 21; синдром Эдвардса

- трисомия 18; синдром Патау - трисомия 13). По-видимому,

это связано со сравнительно низкой плотностью структурных

генов в этих хромосомах, а также с отсутствием в них генов,

контролирующих ранние стадии развития. Напротив, сравнитель-

но слабая насыщенность известными генами хромосом 2 и 15 в

сочетании с редкостью их дисбаланса даже в абортном материа-

ле, может рассматриваться в пользу наличия в этих хромосомах

"ранних генов", контролирующих начальные стадии онтогенеза

человека: гаметогенез, ранний эмбриогенез. Мутации таких ге-

нов отметаются селекцией уже на этих ранних стадиях, а пото-

му не обнаруживаются постнатально. Стремительный рост даных

о генетической информации, заключенной в каждой хромосоме,

распределении в ней структурных и регуляторных генов, их

взаимодействии с надмолекулярными структурами хромосом (ге-

терохроматином), межхромосомных взаимодействиях и феномене

геномного импринтинга открывает широкие возможности на новом

методическом и концептуальном уровне подойти к проблеме хро-

мосомного (геномного) контроля ранних стадий развития чело-

века - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих

(Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).

Другое положение, которое следует напомнить в вводной

части этой главы касается специфичности мутационных повреж-

дений каждого структурного гена. Как указывалось ранее

(см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в

мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, рав-

но как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой

уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК

каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами,

его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутс-

твии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных вне-

генным участкам, что может приводть к нарушениям процессов

рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного

гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани-

ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,

как правило, направленные на генотипирование наиболее частых

мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп-

рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров

(см.Глава YII).

Цитогенетические карты представляют собой один из спо-

собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для

практических целей медико-генетического консультирования и

дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная

классификация не всегда удобна, так как при составлении карт

генов никак не учитывается информация об особенностях коди-

руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му-

тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно

иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-

но и структурно родственные белки, или контролирующие забо-

левания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не

всегда классификация по клиническим параметрам может быть

проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое чис-

ло моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный

характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих

клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются

высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли-

бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями

в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу

IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз-

ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь

только на клинических симптомах, трудно провести дифференци-

альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее

обьективная классификация моногенных наследственных болезней

с известными первичными биохимическими дефектами проводится

на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче-

том их участия в определенных метаболических циклах.

В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст-

рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен-

ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены

краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых

классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно-

генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе-

ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч-

ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических

центрах страны проводится не только по клиническим парамет-

рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного

и/или биохимического обследования.

Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-

тов. Болезни накопления.

В качестве примера наиболее полно и всесторонне изучен-

ных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных

наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.

10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-

зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот-

ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро-

ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра-

боты по картированию соответствующих генов, их клонированию

и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.

Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо-

лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не-

обходимыми литературными данными.

Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных

болезней

( N) - примечания, представленные в конце

таблицы).

---------------------T--------------T-----------------------T---------------

---------¬

Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература

¦

МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и

структура¦

ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны

¦генов,клонирование кДНК,¦

2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация

мутаций). ¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et

al.,1990 ¦

лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991

¦

Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦

¦

104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦

¦

NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦

¦

---------------------+--------------+-----------------------+---------------

---------+

Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et

al.,1988 ¦

дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et

al.,1990 ¦

301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et

al., 1993 ¦

GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57