Кроме того, АКФ участвует в метаболизме атриопептина, субстанции Р,

энкефалинов, (-цепи инсулина, (-липотропина, рилизинг фактора

лютенизирующего гормона.

АПФ (дипептидилкарбоксипептидаза) идентична кининазе II, вызывающей

разрушение брадикинина.

В соматической форме АКФ имеется 2 активных центра, гомологичных домена:

в N-участке, C-участке молекулы фермента. Каталитическая активность и

химическая структура N и C доменов неодинаковы. C-домен катализирует

расщепление ангиотензина I и брадикинина, тогда как N-домен расщепляет

преимущественно рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.

Ингибиторы АКФ различаются по силе и избирательности связывания с

активными центрами в молекуле соматической формы АКФ: каптоприл имеет

сродство к N-домену, лизиноприл к C-домену, трандолаприл к обоим.

В микрососудах АПФ располагается на мембранах клеток. Этот фермент

находится в адвентиции крупных сосудов в связи с vasa vasorum.

Циркулирующие молекулы АПФ попадают в кровь, отделяясь от тканевых

гликопротеидов. Важнейшая роль лёгких в превращении АI в АII обусловлена

богатой их васкуляризацией и тем, что вне лёгких АII не подвергается

инактивации.

Физиологические эффекты А-II, опосредованные АТ1 и АТ2 рецепторами

|АТ1-рецепторы |АТ2-рецепторы |

|Вазоконстрикция; |Стимуляция апоптоза; |

|Стимуляция синтеза и секреции |Антипролиферативный эффект; |

|альдостерона; |Дифференцировка и развитие |

|Реабсорбция натрия в почечных |эмбриональных тканей; |

|канальцах; |Снижение пролиферации клеток эндотелия;|

|Гипертрофия кардиомиоцитов; | |

|Пролиферация гладкомышечных клеток |Вазодилятация. |

|сосудов; | |

|Усиление периферического действия | |

|норадреналина; | |

|Усиление активности центральных звеньев| |

|САС; | |

|Усиление высвобождения вазопрессина; | |

|Снижение почечного кровотока; | |

|Торможение секреции ренина. | |

Все известные физиологические сердечно-сосудистые и нейроэндокринные

эффекты АII опосредованы АТ1-рецептор. Все они способствуют повышению АД,

развитие гипертрофии левого желудочка, утолщение стенок артериол, что

способствует уменьшению их просвета. Эффекты АII, которые опосредуют АТ2

рецепторы – вазодилятация и торможение пролиферации клеток, в том числе

кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток. Таким образом, через АТ2-рецепторы

АТII частично ослабляет свои эффекты.

АТ1-рецепторы на мембранах гепатоцитов и клетках ЮГА почек опосредуют

механизмы обратной отрицательной связи в РААС. Поэтому в условиях блокады

АТ1-рецепторов в результате нарушения этих механизмов обратной

отрицательной связи увеличивается синтез ангиотензиногена печенью и

секреция ренина клетками ЮГА. То есть при блокаде АТ1-рецепторов происходит

реактивная активация РААС, которая проявляется повышением уровня

ангиотензиногена, ренина, АТ-I и АТ-II. Повышение образования АТ-II в

условиях блокады АТ1-рецепторов приводит к тому, что преобладают эффекты

стимуляции АТ1-рецепторов.

3-й механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-рецепторов

объясняется повышением образования ангиотензина (I-7), обладающего

вазодилятирующими свойствами – он образуется из А-I под действием

нейтральной эндопептидазы или из А-II под действием пролиловой

эндопептидазы. АТ (I-7) обладает помимо вазодилятирующего,

натрийуретическим свойствами, которое опосредуется простагландинами,

простацилинами, кининами, эндотелиальным релаксирующим фактором. Эти

эффекты обусловлены воздействием на АТх.

Влияние АТ-II на функцию и структуру клетки

|УВЕЛИЧЕНИЕ ОПСС |УВЕЛИЧЕНИЕ ОЦП |

|Сердце: |Почки: |

|Инотропное действие; |Осовождение альдостерона; |

|Коронарная констрикция; |Задержка натрия; |

|Гипертрофия левого желудочка; |Внутриклубочковая пролиферация; |

|Сосуды: |ЦНС: |

|Вазоконстрикция; |Симпатическая стимуляция; |

|Гипертрофия медии; |Освобождение НА; |

| |Освобождение вазопрессина; |

Белки РААС и их генетические детерминанты

|Белок |Известные генетические детерминанты |

|Ренин |Около 30% больных ЭГ имеют более высокий уровень ренина, но |

| |для определённого вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ|

| |необходимы дальнейшие исследования сцепления генов. |

|Кининаза II (АКФ)|Уровень АКФ в плазме детерминирован генетически и на 50% |

| |связан с полиморфизмом АКФ типа J/D (Jnsertio/Deletion) – |

| |наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм – |

| |наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо |

| |гена; Аллели – сохранившиеся в популяции варианты одного гена|

| |в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга |

| |последовательностями нуклеотидов. Данный полиморфный участок,|

| |расположенный в 16-м интроне гена АКФ и содержащий 2 аллеля в|

| |зависимости от наличия (аллель J) или отсутствия (аллель D) |

| |вставки из 287 пар оснований. У пациентов, гомозиготных по |

| |D-аллелю, уровень АКФ почти в 2 раза превышает уровень АКФ, |

| |гомозиготных по аллелю J. |

|Ангиотензиноген |С гипертензией связывают 2 полиморфных варианта гена |

| |ангиотензиногена – Т174M и М235Т, объединённых заменой |

| |треонина (Т) на метионин (М) в 174 и 235 положении |

| |АК-последовательности. У пациентов с АГ увеличена доля |

| |генотипа Т235Т. |

|Рецепторы к |Ген к АТ1 в своём третьем, нетранслоцируемом участке содержит|

|ангиотензину II |полиморфный участок А1166С (замена аденозина на цитизин в |

| |1166-м положении). У лиц с гипертензией аллель встречается |

| |чаще. |

Интегральная система регуляции АД

> Цепь почки ( кора надпочечников (альдостерон) ( консервация ионов

натрия ( жидкая среда организма;

> Депрессорные механизмы, сосредоточенные в мозговом слое почек и

стенках резистивных сосудов.

Помимо циркулирующей в крови (эндокринной системы) имеются местные системы

ренин – AII, оказывающие аутокринные («на себя») и паракринные («на

соседние клетки») влияния, изменяющие локальные тканевые функции.

Между почечной (эндокринной) и местными (аутокринной и паракринной)

системами НЕТ чёткой связи. Локальные системы способны оказывать длительное

воздействие на резистивные сосуды, регулируя их проходимость,

соответствующие ОПС и АД. Тканевые системы в большей степени участвуют в

осуществлении противогипертензивного эффекта. Ингибиторы АПФ тормозят

образование АII на месте и вызывают обратное развитие гипертрофии

гладкомышечных клеток и поперечно-полостатой мускулатуры миокарда.

Воздействие АII на баланс натрия и жидкой среды организма – важнейшая

функция интегрирующей, длительно действующей системы регуляции. Усиление

реабсорбции натрия обеспечивается 2-мя механизмами:

1) Непосредственное воздействие АII на почечные канальцы;

2) Опосредованное усиление секреции альдостерона клетками клубочкового

слоя коры надпочечников.

Системы регуляции АД

|Прессорные системы |Депрессорные системы |

|САС; |Барорецепторы синокаротидной зоны |

|РААС; |аорты; |

|Система АДГ; |Каллекреин-кининовая система; |

|Система прессорных простагландинов |Система депрессорных простагландинов |

|(Тромбоксан А2, простагландин F2(); |(А, D, E2, простациклин J2); |

|Система эндотелинов; |Предсердный натрийуретический фактор; |

| |Эндотелийзависимый фактор релаксации; |

| |Допаминэргическая депрессорная система;|

Данные системы не антагонистичны в функциональном плане.

Выявлена значительная гетерогенность и разнонаправленность действия

различных типов (- и (-АР. В пределах системы простагландинов имеются как

вазоконстрикторные (ПГ-F2(, ТХ-А2), так и вазодилятаторные субстанции.

Эндотелиальные системы состоят из прессорных компонентов (эндотелины) и

депрессорных (ЭФР). При ЭГ взаимодействие прессорной и депрессорной систем

рассогласованно. Вначале, при лабильной гипертензии повышается активность

как прессорных, так и депрессорных систем с преобладанием первых, далее

активность и тех, и других систем снижается – прессорных до нормы, а

депрессорных ниже нормы (этим центрогенная теория объясняет феномен

стабилизации гипертензии).

Механизм «давление-натрий-, гидроурез»

В норме является депрессорным, в условиях патологии способствует

стабилизации АГ.

Имеется связь между потреблением поваренной соли и артериальной

гипертензией. Но между количеством потребляемой поваренной соли и высотой

АД имеется лишь слабая корреляция.

У крыс линии SHR резко усилен солевой аппетит, что может быть подавлено

блокадой РААС. Можно предположить и вторичное увеличение потребления соли в

условиях гипертензии и высокой активности А-II.

Механизм «давление – натрий-, гидроурез» в физиологических условиях

При высоком артериальном давлении увеличивается натрийурез и гидроурез

(при повышении АД от 100 до 150 мм. рт. ст. натрий-, гидроурез

увеличивается в 3 раза). Этот механизм есть следствие изменения канальцевой

реабсорбции в тубулярных сегментах почечной медуллы и сохраняются на

изолированной почке. Решающую роль играет интерстициальное гидростатическое

давление.

Механизм «давление – натрий-, гидроурез» при ЭГ

Нормальное функционирование этого механизма возможно лишь в том случае,

если причины, вызывающие изменение АД, одновременно не повреждают базисные

внутрипочечные механизмы. При нарушении этого условия для удаления с мочой

равновеликого (со здоровыми людьми) количества натрия и воды требуется

более высокое АД, следовательно происходит становление гипертензии

(переключение почек на более высокий уровень регуляции).

В результате переключения почек происходит задержка натрия и воды.

Вначале имеется недостаточное расширение артериол при высоком МОС, но оно

относительно. Позже (в эксперименте с форсированным введением жидкости – на

2-й неделе) АГ зависит от абсолютного повышения ОПС. Этот эффект

опосредован эндогенным гликозидом – оаубаином, выделяемым в условиях

гипергидратации нейронами гипоталамуса и ингибирующего Na+/К+ - АТФазу у

мембран гладко-мышечных клеток резистивных сосудов ( накопление в миоплазме

ионов кальция и более интенсивное сокращение мышечных клеток с сужением

просвета артериол и прекапилляров.

Теории патогенеза ЭГ

Можно выделить 3 наиболее распространенные теории:

1. Центрогенная теория;

2. Мембранная теория;

3. «Мозаичная» теория.

Центрогенно-нервная теория патогенеза ЭГ

С точки зрения Г. Ф. Ланга, ЭГ есть следствие психического перенапряжения

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17