|
низме чаловека вследствие их растворимости в липидах дейс-
твовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые ве-
щества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с
кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса,
участвовать в системной циркуляции и попадать в другие орга-
ны.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещест-
ва, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации
вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь-
цах почек обратной диффузии.
Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых ве-
ществ достигается, как правило, в две фазы, посредством пе-
реведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвре-
живанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению,
восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1
обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъ-
югации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты,
которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токси-
ческие вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того,
как они в виде конъюгатов элиминируются из организма челове-
ка.
Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как
окисление, восстановление или гидролиз, функциональные груп-
пы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в
липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система
фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная
система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и
состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и
цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством
цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1
обезвреживания достигается посредством размещения подлежаще-
го обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома
Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фер-
мент, который ответственен за активирование кислорода и при-
соединение кислородного атома в органическое соединение при
образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные
эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой,
причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром-
Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не
только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при
биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие
таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезврежи-
вания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы
2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).
Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных
(табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей
является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации
посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота
от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное ве-
щество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты,
стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).
Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в
воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в
печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидораствори-
мых веществ становится возможной через почки и желчь.
Биотрансформация при заболеваниях печени.
В то время как рпи легком гепатите или при активности
ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются
от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым ак-
тивным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается
понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глю-
куронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается
при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболе-
ваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм
и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При
заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только би-
отрансформация медикаментов, но могут также необратимо меди-
каменты повреждать печень.
ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Экологические факторы, вызывающие заболевания пече-
ни,весьма разнообразны. В то же время можно выделить нес-
колько основных групп:
ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ
Основным инфекционным этиологическим фактором, вызыва-
ющим повреждение печени, являются вирусы. В настоящее время
известны пять вирусов, вызывающих развитие вирусных гепати-
тов.
1. Вирус гепатита А.
2. Вирус гепатита В.
3. Вирус гепатита ни А ни В:
а) вирус гепатита С;
б) вирус спорадического гепатита ни А ни В;
в) вирус эпидемического гепатита ни А ни Б.
Эти вирусы обладают прямой гепатотропностью и оказыва-
ют прямое воздействие на гепатоциты. Другие виды вирусов при
их циркуляции в крови могут оказывать влияния на печень,
приводя при этом к печеночной симптоматики которая присоеди-
няется к основному заболеванию (инфекционному мононуклеозу,
жельой лихорадке, цитомегалии, герпесу и некоторым видам эн-
теровирусной инфекции).
Бактерии, как правило, не приводят к развитею собс-
твенно заболеваниям печени, но могут нарушать ее функции и
появлению различных печеночных синдромов. Выражение заболе-
ваниея отмечаются при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцеле-
зе. Хронические заболевания печени развиваются при туберку-
лезе, сифилисе.
Грибковые поражения печени, как правило, вторичны,то-
есть возникают на фоне какого-то другого заболевания.
Можно говорить о паразитарном поражении печени, напри-
мер, эхинококком, или желчевыводящей путей, например, опис-
торхиями. Можно назвать поражения печени при аскаридозе,
амебиазе.
ТОКСИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Роль токсического этиологического агента могут играть
очень многие вещества неорганической и органической природы.
К первым относятся некоторые металлы металлоиды, а
также их соединения. Например, бериллий, золото, фосфор,
мышьяк, кобальт и другие.
К естественным органическим гепатоттоксическим агентам
можно отнести токсины растений - иктерогенин; микотоксины -
афлатоксин; некоторых бактерий - эндотоксины.
Среди искусственных органических соединений наибольшее
значение имеют галогеновые производные алканов, олефинов и
ароматических соединений, а также нитро- и аминоароматичес-
кие соединения.
Что касается медикаментов, то лишь немногие из них об-
ладают истинной гепатотоксичностью. Например, тетрациклин,
гризеофульвин и другие. Вместе с тем, известно несколько со-
тен лекарств, с большим или меньшим постоянством вызывающих
повреждение печени. Это их действие, в большинстве случаев,
обусловлено не собственно гепатотоксическим эффектом, а изв-
ращенной реакцией организма на введение препарата.
Следовательно, можно выделить два типа повреждения пе-
чени токсического характера:
1. Прямое повреждающее действие этиологического агента;
2. Повреждения опосредованные реакциями гиперчувствительнос-
ти.
Первые - прямое повреждение "предсказуемо", поскольку
развивается, как правило, у всех индивидуумов при введении
определенной дозы действующего агента. Их еще называют "до-
зозависимыми" повреждениями печени.
Поражение такого рода вызывают, как правило, промыш-
ленные органические и неорганические яды.
Повреждение печени, развивающееся в связи с гиперчувс-
твительностью к этиологическому агенту, может быть обуслов-
лено:
1) иммунными реакциями гиперчувствительности немедлен-
ного типов;
2) метаболическими реакциями или идиосинкразией, то
есть, генетически обусловленным аномальным метаболизмом хи-
мических соединенй.
Эти поражения называют также "непредсказуемыми" и "не-
дозозависимыми".
Поражения подобного типа чаще жругих вызываются ле-
карственными средствами, например, фторотан, альфа-метилдо-
фа, сульфаниламиды.
АЛКОГОЛЬ также является важным этиологическим фактором
в развитии заболеваний печени. Алкоголь непосредственно по-
ражает гепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее
влияние на печень по отношению к действию других гепатоток-
синов.
АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ
Сюда прежде всего можно отнести белковую несбалансиро-
ванность питания. Достаточным считается содержание белка в
пищевом рационе около 15-20%. Если в пище содержится белка
менее 8%, а тем более при сочетании с дефицитом цистеина или
витамина Е, то это может привести к жировой инфильтрации пе-
чени с последующим переходом в жировую дистрофию.
ИММУНОГЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
Особенности строения печени, прохождение через нее
токсических веществ и их детоксикация, большое содержание
клеток РЭС создают условия для повреждения печеночной ткани
и развитию аутоиммунных заболеваний. Аллергические гепатиты
развиваются при парентеральном введении сыворотки, вакцин,
при пищевой и лекарственной аллергии.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА
Поскольку печень выаолняет такое огромное количество
функций, то это требует высокого уровня кровоснабжения. на-
рушения печеночного кровотока (и притока и оттока крови)
приводит к развитию гипоксии гепатоцитов и их последующих
гибели и замещения их соединительной тканью.
ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ
ОТТОКУ ЖЕЛЧИ
Сюда можно отнести закупорку желчных путей, что приво-
дит к желчной гипертензии и разрыву желчных ходов, поврежде-
нию гепатоцитов.
ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Работами Тареева и Давыдовского установлено, что на
любое повреждающее воздействие печень отвечает стандартной
реакцией, в которой можно выделить ряд фаз:
1. Фаза нарушения энергитики и биохимизма.
Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные
субструктуры гепатоцитов - эндоплазматический ретикулум, ми-
тохондрии, лизосомы. (Рассказать нарушение метаболизма в ге-
патоците !!!).
2. Фаза регенерации печеночной ткани.
Активирующий сигнал на восстановление массы печени
воспринимается не только гепатоцитами, но соединитель-
но-тканными элементами, следовательно, параллельно идут про-
цессы образования и гепатоцитов и соединительной ткани. Со-
отношение этих двух элементов регенерации зависит от многих
факторов: массы поврежденной ткани, уровня повреждения пече-
ночной дольки, активности патологического процесса в печени,
условий кровоснабжения поврежденных участков паренхимы.
3. Фаза склероза.
До настоящего времени естественно научная классифика-
ция болезней печени не разработана, так как не удается найти
единый принцип, на основании которого можно было бы сгруппи-
роваться все многообразие болезней печени.
Трудность заключается в том, что основные критерии
систематизации болезней - этиологический, патогенетический,
морфологический, клинический - при болезнях печени взаимно
переплетаются. С одной стороны, различные этиологические
факторы вызывают один и тот же клинико-морфологический тип
поражения органа, а с другой - один и тот же причинный фак-
тор ответственен за различные клинико-морфологические формы.
Пример: много причин - гепатит; лекарства - гепатит, гепатоз
и т.д.
Кроме того, одно заболевание может проходить опреде-
ленную эволюцию, переходя из одной нозологической формы в
другую.
Пример: жировой гепатоз - хронический гепатит - цирроз.
В предлагаемой Вам классификационной схеме положены
три обобщенных критерия: 1) этиологический и патогенетичес-
кий; 2) морфологический и 3) клинический.
КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
2А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (нозологические формы):
1. ПОРОКИ положения и формы печени.
2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:
1) Гепатиты (болезни воспалительного характера):
- инфекционные;
- токсические (включая лекарственные и алкогольные):
а) острые;
б) хронические.
2) Гепатозы (болезни дистрофического и обменного ха-
рактера):
- наследственные (обменные);
- токсические (включая лекарственные и алкогольные).
а) острые;
б) хронические.
3) Циррозы;
4) Фиброз.
3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:
1) Опухоли;
2) Абсцесс;
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
|
