|
ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от-
сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор-
мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об
изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом,
об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро-
нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече-
ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с
чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу-
ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво-
ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что,
как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в
- 58 -
течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от
типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру-
бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше-
ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело;
концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат
между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс-
твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами
вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо-
жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина
в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ
(ферментопатические гипербилирубиненемии)
Наследственные печеночные нарушения секреции
конъюгированного билирубина.
К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции
в печени для конъюгированного билирубина относятся:
1. синдром Дабин-Джонса;
2. синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желту-
ха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес-
ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби-
ненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного
пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена
отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в
незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент
обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов ад-
реналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адре-
налина нарушена.
Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в
пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация
билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85
мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием
конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкуро-
ниды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного
- 59 -
билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в
плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или
уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).
Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени,
как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгиро-
ванного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограниче-
ны. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных
также нарушена, то при оральной холицистографии, как прави-
ло, желчный пузырь не виден (36).
По уменьшению билиарной секреции конъюгированного били-
рубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в
желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер-
вичный дефект транспорта органических анионов в области
мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных
белков.
Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флукту-
рирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон-
центрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском
возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаружи-
вает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последу-
ющейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-
сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с
помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно
введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,
но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит реф-
лекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения
бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции
красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- ко-
торый, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется
аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного пог-
лощения билирубина и других органических анионов.
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА
Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу.
Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе
заболевания играют роль:
1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих неп-
рямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепато-
- 60 -
цитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и
У.
2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы.
3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепа-
тоцита.
Клинические варианты синдрома Жильбера:
1. Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в
период полового созревания.
2. Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после
перенесенного вирусного гепатита.
СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА
Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуро-
нилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразова-
ния в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, сали-
цилатов и других.
Известны два типа заболевания:
1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение били-
рубина в желчи, билирубинемия достигает огромных разме-
ров, что может привести к развитию ядерной желтухи.
По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует пол-
ностью.
2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержа-
ние билирубина в желчи, относительно невысокая билируби-
немия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять
вторую молекулу глукуроновой кислоты к моноглюкуронид-би-
лирубину.
Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной
желтухе
При заболеваниях печени с диффузными изменениями парен-
химы печени, при гепатите или при циррозе печени, преиму-
щественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин,
хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, пос-
кольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюги-
рованного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина
в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается,
- 61 -
вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией
конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем
механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).
Гипербилирубинемия при холестазе.
Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи,
вызванные или механической обструкцией потока желчи (запор-
ная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная
обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикуляр-
ным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный хо-
лестаз без обструкции)(68,76).
Гипербилирубинемия при застойной желтухе
(внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная
обструкция).
Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть
вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль,
воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желч-
ных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между
сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением
щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных
кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина
и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии
печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделе-
ние билирубина обеспечивается через другой печеночный про-
ток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus chole-
dochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный
билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билиру-
бина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного били-
рубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет
место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев
посредством обратного потока в плазму. При более длительной
задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению
поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в
плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.
При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается
только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в
сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии
- 62 -
компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место,
например, при выраженном метастазировании печени, при скле-
розирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желч-
ных ходов.
Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возни-
кает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят на-
рушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиоло-
гия возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может
быть локализована на каждой стадии образования желчи от пог-
лощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих
в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внут-
рипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъ-
югированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханиз-
мы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и
причины их весьма многообразны.
Медикаменты представляют собой наиболее частую причину
внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением ин-
дуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарс-
твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят
посредством изменения состава липидных мембран через повреж-
дение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному хо-
лестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным обра-
зом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рециди-
вирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который ха-
рактеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103
мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом
вызванного эстрогенами холестаза.
Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутри-
печеночный холестаз беременности следует отличать от острого
ожирения печени при беременности, что бывает редко, это ос-
ложнение наступает в последнем триместре беременности и
очень часто заканчивается летально. При последнем заболева-
нии неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые
повреждения паренхимы печени.
Печеночная энцефалопатия (печеночная
кома) - недостаточность печени.
Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)"
- 63 -
включает в себя все неврологические и психические проявления
нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с
тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или
вследствие обхода печени посредством образования портосис-
темных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому,
можно принять классификацию, не смотря на различные этиоло-
гические факторы печеночной энцефалопатии при острых наруше-
ниях функции печени и прициррозе печени с или без хроничес-
кого портально-системного анастомоза.
Печеночные энцефалопатии при острых
нврушениях функции печени
Острое нарушение функции печени может наступать как ос-
ложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный ге-
патит, острое ожирение печени при беременности, гепатит,
вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикамента-
ми, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жиро-
вая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие ви-
русных инфекций) могут также приводить к острому нарушению
функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности
при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях пе-
чени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризу-
ется как синдром различного генеза, который обнаруживается
клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопа-
тии. Синдром острого поражание печени может иметь место
вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асци-
том, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями
недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотече-
ния - также вследствие недостаточного синтеза факторов свер-
тывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое
уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расп-
лавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку
инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гли-
когена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаружи-
ваться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого
воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обус-
ловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метио-
нина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-хи-
- 64 -
мически острое поражение функции печени в ранней фазе харак-
теризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и били-
рубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени по-
лужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие ге-
патита снижается незначительно или остается нормальной, при
остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшает-
ся. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями
времени полужизни значительно понижены. Изменение электроли-
тов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, измене-
ния кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом
(поражения функции печени при циррозе печени), а также аци-
дозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение
уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о
регенерации клеток печени.
Клинические проявления печеночной
энцефалопатии.
Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изме-
нениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушени-
ем сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных
параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению
возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлек-
сии до арефлексии. Особено типичным проявлением является
тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с рас-
топыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести пече-
ночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарас-
тают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и
сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, ког-
да нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии
комы важно в прогностическом отношении.
Патогенез печеночного энцефалопатии.
Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем
этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями,
поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью
обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответстве-
ны: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2.
образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо-
- 65 -
вание нормальных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи-
ваемых печенью продуктов метаболизма.
К веществам, которые при заболеваниях печени обезврежи-
ваются неполностью, и ответственны за возникновение печеноч-
ной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр-
ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери-
ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при не-
достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо-
зов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе-
риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где
оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воз-
действия не ясен.
Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.
В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питани-
ем, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется так-
же при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза-
ми). После кишечного всасывания происходит окончательное
обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекают-
ся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через
почки.
При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени
ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони-
жении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой
стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного
NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности
при циррогзе печени также вследствие окольного течения бога-
той аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосис-
темные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефаличес-
кий барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени
тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через ге-
матоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит
к сдвигу равновесия диссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+
в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциирован-
ного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если
- 66 -
значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам-
моний проникает в ткань мозга.
Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии
следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе,
причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор
однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака
в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глю-
тамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глю-
тамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может
или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония,
например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов пе-
реходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с
помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит
в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или перево-
дится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей
стороны, также является нейротрансмитером (30).
На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое
воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем,
что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может
иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохонд-
риями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой
стороны, это происходит посредством увеличенного образования
глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь-
ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через ге-
матоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при
циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокисло-
ты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматичес-
ких аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных
нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты
обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.
Печеночная энцефалопатия вследствие
образования ложных нейротрансмиттеров
Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается
изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических
аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение
содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и
- 67 -
валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выда-
ющийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии
(стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические амино-
кислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэн-
цефалического барьера, то при хронических заболеваниях пече-
ни в плазме повышается содержание указанных ранее аромати-
ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), кото-
рые принимают участие в мозге в обмене на глютамин
(рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси-
геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа-
мина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин
вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры
фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот-
рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад-
реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к
неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливает-
ся печеночная энцефалопатия (26).
В качестве терапевтического последствия этой гипотезы
возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено
внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения
печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вво-
димые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транс-
портную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным
при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следова-
тельно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного
образования нормальных нейротрансмиттеров
Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие
повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе пе-
ченочной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.
Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень
ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается
и она в больших количествах проходит через гематоэнцефали-
ческий барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата
для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким об-
разом он становится ответственным за патогенез печеночной
энцефалопатии.
- 68 -
Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об-
разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia
coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при
недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного
клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в
больших количествах. В мозгу при недостаточности печени
предполагается большое число рецепторов для ингибиторно
действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяет-
ся неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом
может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме пе-
ченочной энцефалопатии (41)(рис.34.20).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
|
