показали, что трудно не считаться с наличием высокого уровня естественных

антител, отмеченных у ряда детей при тяжелом течении заболевания (Садыков,

1998).

Таким образом, повышение естественных ( - и ( - агглютининов в крови

матери до высокого уровня не является решающим фактором для развития

гемолитической болезни новорожденных, связанных с групповой

несовместимостью. Важное значение имеет повышение титра неполных (иммунных)

антител. Иммунные антитела по своим свойствам отличаются от естественных

антител (Таболин, 1967).

1.4. Распад гемоглобина в тканях (образование билирубина)

Продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней; после этого

происходит их разрушение и освобождение гемоглобина. Главными органами, в

которых осуществляется разрушение эритроцитов и распад гемоглобина,

являются печень, селезенка и костный мозг, хотя, в принципе, оба процесса

могут происходить и в клетках других органов (Березов, 1990).

Общий объем эритроцитов (гематокритная величина), или показатель

гематокрита, дает представление о соотношении между объемами плазмы и

форменных элементов крови (главным образом эритроцитов), полученном после

центрифугирования крови. Принято гематокритной величиной выражать объем

эритроцитов (Меньшиков, 1987).

Гемоглобин - основной дихательный пигмент эритроцитов, относящийся к

хромопротеидам и обеспечивающий ткани кислородом; состоит из белка -

глобина и гема - соединения протопорфирина IX с железом. Последний придает

гемоглобину характерную окраску (Коржуев, 1964).

Молекула гемоглобина здорового человека (Hb А) состоит из четырех

субъединиц, образованных комплексом группы гема - и полипептидной цепи

глобина. Гем представляет собой протопорфириновое кольцо с поливалентным

атомом железа в центре (Черниговский и др., 1968). Парные полипептидные

цепи гемоглобина (2 ( и 2 () различаются по количеству аминокислотных

остатков и по последовательности их расположения: ( -цепь состоит из 141

аминокислотного остатка, ( - цепь - из 146.

Гемоглобин F (фетальный, от анг. foetus-плод), ((2 , (2 ) - главный

компонент в крови новорожденных, где он составляет 60-80 %. В течении

первого года после рождения Hb F почти полностью заменяется Hb А. В крови

взрослого человека содержание Hb F в норме не превышает 1-2 %. ( - цепи

этого гемоглобина не отличаются по своей структуре от ( - цепей Hb А, в то

время как другая пара цепей - ( - цепи - отличается от ( - цепей Hb А.

Аминокислотный анализ ( - цепей показал, что ( - цепи Hb F, как и ( - цепи

Hb А, состоят из 146 аминокислотных остатков, но отличаются порядком

аминокислот в 39 позициях. Кроме того, ( - цепь является единственной, в

состав которой входят остатки изолейцина. Фетальный гемоглобин в 155 раз

более устойчив к воздействию щелочи, чем Hb А, имеет лучшую растворимость в

концентрированных солевых растворах (Идельсон, 1975).

Главным источником билирубина в организме является гемоглобин. Распад

гемоглобина и его превращение в билирубин протекает в клетках ретикуло-

эндотелиальной системы. Посчитано, что ежедневно у человека разрушается

около 1% всей массы гемоглобина. Существует несколько путей поступления

гемоглобина в ретикуло-эндотелиальные клетки (Иржак, 1975). При нормальных

состояниях основным и главным источником гемоглобина является фагоцитоз

состарившихся эритроцитов с последующим их разрушением и выделением

гемоглобина. Гемоглобин может попадать в ретикуло-эндотелиальную систему и

непосредственно из плазмы (Каллаева, 1991). Так, при быстром

внутрисосудистом гемолизе в плазме может появиться необычный пигмент-

метгемальбумин, который также превращается в билирубин в ретикуло-

эндотелиальной системе. Метгемальбумин обнаружен в крови здоровых

новорожденных. Как и следовало ожидать, метгемальбумин часто обнаруживают в

высокой концентрации в сыворотке крови детей с тяжелой гемолитической

болезнью новорожденных (Таболин, 1967).

Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва - метиновой связи

между I и II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс катализируется

НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пигмента

вердоглобина (холеглобина) (Измайлов, 1968).

Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно

с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных

пигментов - биливердина. Спонтанный распад сопровождается

перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и

метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем

восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным

пигментом у человека и плотоядных животных.

Основным местом образования билирубина являются печень, селезенка и,

по-видимому, эритроциты (при распаде которых иногда разрывается одна из

метиновых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клетках

билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью изливается в желчный

пузырь (Березов, 1990). Билирубин, образовавшийся вклетках системы

макрофагов, имеет название свободного, или НБ, поскольку из-за плохой

растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови, и для

его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков

спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом

Эрлиха (Комаров, 1981).

Неконъюгированный (свободный или непрямой) билирубин не может

преодолевать почечный барьер, токсичен для головного мозга, особенно у

грудных детей (снижены функции гематоэнцефалического барьера).

Транспортировку НБ по кровеносной системе осуществляет в основном альбумин

(альбумин-лигандин). При значительном увеличении концентрации непрямого

билирубина в сыворотке крови (до 171,0-256,5 ммоль/л) часть пигмента не

связывается с альбумином. Обычно отсутствие связи с белком объясняется

полным использованием мощности альбумина (Хазанов, 1988). Каждая молекула

альбумина может связывать 2 молекулы НБ, но одну из них прочно, а другую -

рыхло. 1г альбумина прочной связью захватывает 14,4 ммоль НБ и столько же -

непрочно. НБ в прочной связи с альбумином, хотя и может проникнуть в мозг,

но нейротоксичностью, по - видимому, не обладает (Шабалов, 1996).

НБ в плазме крови может вести себя как анион за счет карбоксилазных

групп диссоциированной пропионовой кислоты, а при присоединении 2 атомов

водорода - как кислота. Если НБ-анион имеет линейную структуру, то НБ-

кислота - узловую. Последнее соединение не растворимо в воде, но способно

адгезировать к мембранам клеток вследствие образования комплексного

соединения с фосфолипидами и далее проникать в цитоплазму путем

аутофагоцитоза. Это и есть токсичный билирубин, вызывающий поражение мозга,

ядерную желтуху (Рябов, 1978).

Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же

количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. В

мозге “узловой” НБ теряет связь с альбумином и под влиянием кислой

внутриклеточной pH образует агрегаты обусловливающие поражение нейронов В

норме в пуповинной крови новорожденных допустимо содержание НБ 3,4 - 22,2

мкмоль/л, а ПБ 0 - 5,1 мкмоль/л (Шабалов, 1996).

1.5. Роль печени в пигментном обмене

В печени билирубин соединяется (коньюгирует) с глюкуроновой кислотой.

Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой. При этом

глюкуроновая кислота вступает в реакцию в активной форме, т. е. в виде

УДФГК. Образующийся глюкуронид билирубина получил название ПБ

(конъюгированного билирубина). Он растворим в воде и дает прямую реакцию с

диазореактивом. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами

глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина.

Образовавшийся в печени ПБ вместе с очень небольшой частью НБ

выводится с желчью в тонкий кишечник. Здесь от ПБ отщепляется глюкуроновая

кислота и происходит его восстановление с последовательным образованием

мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Принято считать, что около

10% билирубина восстанавливается до мезобилиногена на пути в тонкий

кишечник, т. е. во внепеченочных желчных путях и желчном пузыре. Из тонкого

кишечника часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена)

резорбируется через кишечную стенку, попадает в кровяное русло и током

крови переносится в печень, где расщепляется полностью до ди- и

трипирролов. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мочу

мезобилиноген не попадает (Гаврюшов, 1977).

Основное количество мезобилиногена из тонкого кишечника поступает в

толстый кишечник, где восстанавливается до стеркобилиногена при участии

анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах

толстого кишечника (в основном в прямой кишке) окисляется до стеркобилина и

выделяется с калом.

Определение в клинике содержания ОБ и его фракций, а также

уробилиногеновых тел имеет важное значение при дифференциальной диагностике

желтух различной этиологии. При гемолитической желтухе гипербилирубинемия

возникает в основном в результате образования НБ (Алексеев,1998).

Вследствии усиленного гемолиза происходит его интенсивное образование в

клетках системы макрофагов из разрушаегося гемоглобина. Печень оказывается

неспособной образовать столь большое количество билирубин-глюкуронидов, что

приводит к накоплению НБ в крови и тканях (Ленинджер, 1974).

При печеночной желтухе наступает деструкция печеночных клеток,

нарушается экскреция ПБ в желчные капилляры и он попадает непосредственно в

кровь, содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается

способность печеночных клеток синтезировать билирубин-глюкурониды;

вследствии этого количество НБ в сыворотке крови также увеличивается

(Березов, 1990).

1.6. Классификация гемолитической болезни

новорожденных

Легкое течение гемолитической болезни новорожденных диагностируют при

наличии у ребенка умеренно выраженных клинико - лабораторных или только

лабораторных данных. В этом случае требуется лишь консервативная терапия

при отсутсвии каких - либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и

сопутствующих заболеваний. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые

часы жизни более 140 г/л, НБ в пуповинной крови не менее 60 - 85,5

мкмоль/л.

О средней тяжести гемолитической болезни новорожденных свидетельствует

гипербилирубинемия, требующая ЗПК , но не сопровождающаяся билирубиновой

интоксикацией мозга или развитием других осложнений. В частности, на

среднюю тяжесть ГБН указывает желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при

резус - конфликте или первые 11 ч жизни при АВО - конфликте, концентрация

Hb в первый час жизни менее 140 г/л, наличие у ребенка с желтухой 3 и более

факторов риска билирубиновой интоксикацией мозга. Уровень НБ в пуповинной

крови при средней тяжести ГБН - 85,6-136,8 мкмоль\л.

На тяжелое течение ГБН указывает тяжелая анемия (гемоглобин менее 100

г/л) или желтуха (гипербилирубинемия более 136,9 мкмоль/л) при рождении,

наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во

все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при

отсутствии данных за сопутствующую пневмо- или кардиопатию, необходимость

более 2 заменных переливаний крови, отечная форма болезни (Мидля,1986).

1.7. Клиническая картина гемолитической болезни

новорожденных

Анемическая форма диагностируется у 10 - 20 % больных с ГБН. Дети

бледные, несколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них

обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки. Уровень НБ обычно

нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии обнаруживают в конце 1-

й или даже на 2-й неделе жизни (Шабалов, 1996).

Билирубиновая энцефалопатия. В случае недостаточной защиты билирубин

накапливается в сером веществе мозга, в особенности в базальных узлах,

мозжечке и продолговатом мозге. Такого рода пигментации, называемые ядерной

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8