3. Окраска на меланин также может быть полезна в диагностике меланомы.

Диагностика меланом кожи. Разработан ряд методик исследования,

основанных на различных подходах к решению данной проблемы - индикация

опухоли радиоактивным фосфором, тест термо-дифференциации,

электрометрический способ, лучевая меланурия, цитологические и

гистохимические исследования и т.д.

Индикация опухоли радиоактивным фосфором. Интенсивное избирательное

накопление радиоактивного фосфор в ткани растущей злокачественной опухоли

связано с тем, что фосфор является составной частью нуклеиновых кислот, и

обмен его в опухолевой ткани повышен. В силу этого этот тест применяется в

клинической практике, причем использование его может иметь не только

диагностическое значение - оно позволяет также оценивать результаты

проведенного лечения и тем самым в какой-то степени предвидеть прогноз

заболевания. Возможно выявление субклинического распространения опухолевых

элементов, возможна оценка конечных результатов лечения, а также

определение очагов малигнизации в центре участков ограниченного меланоза

Дюбрейля. Однако наряду с положительной оценкой данного теста имеется ряд

сообщений об относительности и недостоверности его показателей.

Термодифференциальный тест. Биологический тест, основанный на разнице

температур между пораженным опухолью и симметричным участком здоровой кожи.

Исследования проводятся с помощью электротермометра, путем измерения

температуры каждого пораженного участка в 10 точках. В случае, если средняя

разница температур выше +10, полученные данные расцениваются как

положительные. Сочетание данного исследования с индикацией фосфором при

совпадении показателей обоих методов повышает возможность правильного

установления диагноза.

Цитологическая диагностика меланом кожи. Цитологический метод нашел

широкое применение в диагностике меланом кожи. При подозрении на меланому

биопсия противопоказана из-за опасности стимуляции роста опухоли и ее

диссеминации, поэтому в период обследования больного цитологическое

исследование является по существу единственным морфологическим методом

верификации клинического диагноза.

Объектами цитологического исследования при меланоме служат мазки-

отпечатки и соскобы с мокнущей, изъязвленной или мацерированной поверхности

опухоли кожи, пунктаты опухоли и лимфатических узлов, подозрительных на

метастатичское поражение. Простое прикладывание предметного стекла к

изъязвленной поверхности не всегда позволяет получить достаточно

информативный материал. Лучшие результаты дает соскоб пораженной

поверхности деревянным шпателем или острым краем хирургического инструмента

после предварительного снятия гнойного налета с помощью марлевого тампона,

смоченного физиологическим раствором. При сухих корочках, не отделяющихся

при легком прикосновении, можно на 3-4 часа приложить к опухоли салфетку с

индифферентной антисептической или метилурациловой мазью, после этого

корочки легко удаляются и с поверхности опухоли делают отпечатки или легкий

соскоб. Пункцию опухоли при подозрении на меланому производят тонкой иглой

непосредственно перед операцией или лазертерапией.

Реже объектом цитологического исследования при меланоме могут стать

пунктаты метастатических лимфатических узлов, когда первичный очаг меланомы

не выявлен, и клинический диагноз не ясен или ошибочен.

Предпочтительным методом окраски мазков при цитологической диагностике

меланом кожи считается окраска азурэозином, что позволяет более четко

выявить пылевидные гранулы меланина в цитоплазме опухолевых клеток, что

особенно важно для диагностики в тех случаях, когда меланина в опухоли

мало.

Наличие в цитоплазме опухолевых клеток пигмента меланина является

весьма существенным признаком меланом. При окраске азурэозином меланин

представляется в виде различной величины гранул или капель, реже - в виде

пылевидной зернистости от серого до черного цвета (при окраске

гематоксилином и эозином - от коричневого до черного цвета). Количество

пигмента в клетках опухоли различно. Иногда он полностью заполняет

цитоплазму клетки, в связи с чем рассмотреть ядро и другие детали строения

невозможно. Пигмент может располагаться и внеклеточно в виде гранул

различной формы и величины. В других случаях меланин имеется в небольших

количествах лишь в отдельных клетках или отсутствует. В случаях т.н.

беспигментных меланом при возникновении диагностических трудностей может

быть полезна ДОПА-реакция, которая способствует выявлению бесцветного

предшественника меланина - пропигмента тирозина в виде гранул коричневого

или черного цвета или пылевидной зернистости.

Однако наиболее информативными для постановки цитологического диагноза

меланомы являются цитоморфологические особенности самих опухолевых клеток.

В зависимости от преобладания в мазках опухолевых клеток с теми или

иными цитоморфологическими особенностями выделяют 4 основных типа меланом:

эпителиоподобный, веретеноклеточный, невусоподобный и смешанно-клеточный.

Такие же 4 основные клеточные типы определяются и при гистологическом

исследовании.

Определение клеточного типа меланом кожи при цитологическом

исследовании имеет определенное клиническое значение, т.к. различные типы

меланом имеют различные тенденции к местному распространению и регионарному

метастазированию и сведения о типе опухоли ориентируют хирурга при

планировании оперативного вмешательства на первичном очаге. Однако ведущее

значение в определении прогноза меланом имеет глубина инвазивного роста,

которая может быть определена лишь при гистологическом исследовании

удаленной опухоли.

В последнее время появилась тенденция к более подробной цитологической

характеристике меланом с выделением помимо основных клеточных типов

различных их вариантов. Такая подробная цитологическая классификация

меланом имеет определенное значение при проведении дифференциальной

цитологической диагностики, однако клиническое и прогностическое значение

различных выделенных вариантов не известно.

Эпителиоподобный тип меланомы характеризуется преобладанием в мазках

опухолевых клеток округлой, неправильно округленной или овальной формы,

расположенных разрозненно или в виде рыхлых скоплений и имеющих сходство с

эпителиальными клетками. В ряде случаев опухолевые клетки довольно

однородные, но чаще отмечается значительный их полиморфизм, они отличаются

друг от друга по величине и форме, интенсивности окраски, количеству ядер и

ядрышек, структуре хроматина. Встречаются отдельные опухолевые клетки с

очень крупными интенсивно окрашенными ядрами, двуядерные и многоядерные

клетки. Ядра многих клеток - лопастные, бобовидные, имеют неровные контуры,

иногда отмечается почкование ядер и их фрагментация, встречаются фигуры

митотического деления. Структура хроматина ядер относительно равномерная,

мелкозернистая или петлистая, во многих клетках в ядрах имеется по 1-2, а

иногда и более гипертрофированных, неправильной формы ядрышек. Цитоплазма

клеток - то более, то менее обильная, с ровными или фестончатыми контурами.

В одних случаях она окрашивается резко базофильно, в других - слабее, а

иногда - прозрачная и почти сливается с фоном препарата.

Количество меланина в опухолевых клетках может быть различным, в

некоторых случаях его очень много. в других он определяется с трудом.

Клетки беспигментной эпителиоподобной меланомы нередко очень похожи на

клетки железистого рака. В отличие от клеток меланомы клетки железистого

рака, как правило, расположены в виде групп и комплексов тесно связанных

друг с другом клеток и окрашиваются более интенсивно.

При веретеноклеточной меланоме опухолевые клетки имеют вытянутую

веретенообразную форму и располагаются разрозненно, скоплениями,

переплетаясь отростками цитоплазмы, а также в виде пучков и тяжей. Ядра -

округлые и овальные, в некоторых клетках имеют удлиненную вытянутую форму.

Цитоплазма окрашивается базофильно, имеет отростки разной длины, иногда

простирающиеся на значительное расстояние. Пылевидные гранулы меланина

наиболее сконцентрированы в отростках цитоплазмы, что придает им зернистый

вид. Наличие пигмента в клетках позволяет дифференцировать

веретеноклеточный тип меланомы от других соединительнотканных опухолей

(саркома, невринома).

Цитограмма невусоподобной меланомы характеризуется наличием

изолированно расположенных опухолевых клеток средних и даже мелуих, имеющих

разнообразную форму (овальную, отростчатую, полигональную) и напоминающих

элементы пигментного невуса. Встречаются единичные крупные клетки, а также

двуядерные и многоядерные клетки средней величины. Ядра клеток полиморфны,

часто содержат увеличенные ядрышки. Цитоплазма клеток базофильная, иногда

вакуолизированная. Содержание меланина различно.

Цитологическая диагностика этого типа меланомы может представить

значительные трудности из-за сходства опухолевых клеток с клетками невусов,

и заключение о наличии меланомы часто дается лишь в предположительной

форме. Отличительными цитологическими особенностями невусов являются

следующие: монотонная микроскопическая картина, отсутствие полиморфизма

ядер, отсутствие клеток с другими признаками злокачественности.

При смешанноклеточной меланоме в мазках имеются опухолевые клетки

разнообразной величины и формы и трудно выделить какой-либо преобладающий

тип клеток. Одинаково часто встречаются опухолевые клетки округлой,

овальной, веретеновидной и полигональной отростчатой формы.

Определение клеточного типа меланом при цитологическом исследовании

возможно лишь при наличии в мазках достаточного количества информативного

материала. Нередко отмечается несовпадение клеточных типов меланом,

определенных при цитологическом и гистологическом исследовании. Это может

быть связано с субъективностью суждения о преобладании в цитологическом или

гистологическом препарате опухолевых клеток той или иной формы, а также с

тем, что опухоль в разных участках может иметь неоднородное строение и

мазок, полученный с небольшой ее поверхности может не отражать клеточный

состав опухоли в целом.

При цитологическом исследовании мазков, взятых из увеличенных

лимфатических узлов, могут быть выявлены метастазы меланомы при неизвестной

первичной локализации опухоли. Опухолевые клетки меланомы располагаются

среди лимфоидных элементов изолированно, в виде групп и скоплений. При

наличии в цитоплазме клеток пигмента диагноз обычно не вызывает трудностей,

однако при беспигментной эпителиоподобной меланоме опухолевые клетки могут

ошибочно расцениваться как элементы железистого рака. Наличие в мазках

гигантских многоядерных клеток может навести на мысль о лимфогранулематозе,

т.к. эти клетки могут быть ошибочно приняты за клетки Березовского-

Штернберга. В пользу меланомы говорит раздельное расположение опухолевых

клеток, отсутствие переходных форм между ними и лимфоидными клетками,

мелкозернистая структура ядерного хроматина, слабобазофильная окраска

цитоплазмы с нечеткими расплывающимися контурами.

Лечение меланом кожи. Метод лечения меланомы кожи в значительной мере

зависит от особенностей ее роста и стадии заболевания.

Хирургическое лечение показано при росте опухоли в виде плоского пятна

или возвышении над уровнем кожи без инфильтрации подлежащих тканей в стадии

заболевания I и II (T1, T2, N0,N1a). При иссечении первичного очага можно

применять электронож. Опухоль удаляют вместе с прилежащим участком внешне

неизмененной кожи, отступя от края меланомы на 5 см. Одним блоком с

опухолью удаляют подкожную клетчатку до апоневроза или фасции подлежащей

мышцы. При поражении меланомой кожи пальцев кисти или стопы необходимо

производить ампутацию или экзартикуляцию, иногда с включением

соответствующей пястной или плюсневой кости. Ампутация конечности при

злокачественной пигментной опухоли нецелесообразна.

После иссечения меланомы остаются значительные дефекты кожи, закрыть

которые удается только с помощью различных видов кожной пластики. На

туловище применяется перемещение кожных лоскутов, на конечностях - пластика

свободным кожным лоскутом. Доказано, что первичная кожная пластика

дефектов, образующихся после обширного иссечения меланомы, улучшает

непосредственные результаты лечения и не ухудшает отдаленных результатов.

Особенно показана первичная кожная пластика при иссечении меланом в области

лица, головы и в зонах с малым объемом клетчатки и мышц, например на стопе,

кисти и т.д. Спустя 2-3 недели после удаления первичного очага производят

удаление регионарных лимфатических узлов - лимфаденэктомию. Лимфаденэктомия

бывает профилактической, когда удаляют клетчатку и непальпируемые

лимфатические узлы, и лечебной, когда производят удаление пальпируемых и

тем более морфологически доказанных метастазов в увеличенных лимфатических

узлах. Существуют типичные операции на лимфатических путях при разных

локализациях первичного очага меланомы.

При локализации меланомы на нижних крнечностях выполняют опреацию

Дюкена (удаление клетчатки с лимфатическими узлами в паховой области). При

меланомах в области головы и шеи выполняют операцию Крайля, при меланомах

на коже верхней конечности удаляют клетчатку и лимфатические узлы в

подмышечной впадине. Профилактическое удаление регионарных непальпируемых

лимфатических узлов целесообразно в связи с тем, что метастазы в них

встречаются в среднем у каждого третьего больного. Профилактическую

лимфаденэктомию следует систематически производить при IV-V уровне инвазии,

выявленных при гистологическом исследовании и удаленной меланомы. При III

уровне инвазии от этого вмешательства можно воздержаться, если имеются

условия для регулярного наблюдения за больным. В остальных случаях

профилактическая лимфаденэктомия не показана.

Большинство меланом радиорезистентны. Лучевая терапия в основном не может

быть рекомендована для лечения первичной опухоли или региональных

метастазов как самостоятельный метод.

Предоперационное облучение применяется при быстром росте меланомы

кожи, когда имеются выраженный экзофитный компонент опухоли, изъязвление,

сопутствующее воспаление или наличие сателлитов. Обычно при этом имеются

метастазы в лимфатические узлы, а стадия заболевания расценивается как III.

Лечение начинают с близкофокусной рентгенотерапии. Разовая доза

облучения составляет 300-500 рад. Оптимальной суммарной дозой следует

считать 10000 рад. Облучается первичный очаг с включением в поле облучения

окружающих тканей, отступя не менее 3 см от края опухоли. Одновременно с

облучением первичного очага проводится дистанционная гамматерапия ближайших

зон лимфогенного метастазирования. Ежедневная разовая очаговая доза

составляет 200 рад, суммарная очаговая доза - 4000-4500 рад. При отсутствии

кожной реакции операцию производят непосредственно после окончания лучевой

терапии.

При генерализованных формах меланомы прибегают к химиотерапевтическому

лечению. Наибольшее распространение получило лечение циклофосфаном. Он

применяется в ударных дозах (внутривенно или внутримышечно) - по 1 - 1,5 г.

Суммарная доза не должна превышать 8 г.

Более рациональна схема химиотерапии, включающая три препарата:

алкилирующее вещество, антиметаболит и препарат растительного

происхождения.

Обычно комбинируют циклофосфан (0,4 г внутривенно 1 раз в неделю, суммарно

1,2 - 1,6 г на курс лечения) с метатриксатом (10 мг 3 раза в неделю

внутривенно, суммарно 90 - 120 мг на курс лечения) и винбластином ( 10 мг

внутривенно 1 раз в неделю, суммарно 30 - 40 мг на курс лечения).

Однако, ни один химиотерапевтический препарат или их комбинации не дает

четкой регрессии меланомы с метастазами.

Дакарбазин является наиболее активным препаратом), активность отмечается

у 20-25% пациентов). Средний курс, предполагающий ответ на терапию

составляет 4-5 месяцев. В последнее время некоторыми группам исследователей

удалось добиться ответ на терапию в 50% случаев при применении комбинации

химиотерапевтических средств: дакарбазиа, циспластина, кармустина и

тамоксифена.

Иммунотерапия.

1. Использование интерлейкина-2. Это лечение предусматривает удаление

и разъединение большого количества лимфоцитов с помощью лейкафереза.

Затем эти клетки выращивают в лаборатории с их фактором роста -

интерлейкином-2. После этого популяцию этих клеток, которые

называются лимфокин-активированные клетки киллеры переливают

пациенту. Ответ на данную терапию получают в 23% случаев. Длительная

ремиссия при таком виде лечения составляет 8%. Однако, недостатком

данного метода является высокая токсичность (токсические эффекты

отмечаются у 34 - 52% пациентов).

2. Моноклональные антитела к антигенам меланомы. Данный метод

находится в стадии разработки. Отрицательными сторонами метода

является наличие частых аллергических реакций.

3. Вакцины для индукции активных специфических антител находятся в

стадии разработки. В опытах использовались вакцины, полученные из

опухолевой ткани меланомы, которые вводились внутрикожно. Ответ на

такую терапию был получен в 70% случаев, если вакцина создавалась из

клеток опухоли данного пациента.

4. Препарата интерферона. Ответ на терапию интерфероном составляет 15%.

Интерфероны практически не влияют на рецидивы.

5. Интраопухолевое введение бациллы Кальмета-Геррена позволяет достичь

полного излечения меланомы 2 стадии в 67% и выживаемости в 27%.

Прогноз.

1. Типичная 10 летняя выживаемость более 80% для 1 стадии, 50% и выше -

для 2 стадии, 25% - для 3 стадии, и 10% для 4 стадии.

2. Для поверхностных меланом (менее 1.5 мм инвазии) 5 и 10 летняя

выживаемость порядка 95%. При вовлечении в процесс лимфатических узлов

5-летняя выживаемость 30-40%.

3. При инвазивных меланомах уровень инвазии определяет выживаемость.

Присутствие ульцерации уменьшает 5-летнюю выживаемость у пациентов со

2 стадией с 55% до 15%.

4. Метастазы в региональных лимфатических узлах: при отсутствии

метастазов при 1 стадии - выживаемость по сравнению с 1 стадией и

вовлечением в процесс лимфатических узлов падает с 73% до 24%.

5. Метахронные опухоли с задержкой появления метастаза в 3 года в отличие

от синхронных опухолей с рецидивом обладают более худшим прогнозом (64

против 37%). Однако в обоих группах 10 летняя выживаемость порядка

20%.

6. На выживаемость также влияет количество вовлеченных узлов: при

вовлечении в процесс 1 узла 10-летняя выживаемость примерно 60%, в то

время как при поражении 4 узлов 10 - летняя выживаемость менее 20%.

7. Элективная профилактическая нодальная диссекция по данным

рандомизированных исследований проведенных в США (Veronesi et al.)

значимых преимуществ данная методика не имеет в отношении глубоких

инвазий меланомы.

Клинические разработки.

1. Высокодозная химиотерапия комбинированная с аутотрансплантацией

костного мозга находится в стадии разработки.

2. Фракционная лучевая терапия (высокая доза облучения вместо

стандартной дозы, но с длительными промежутками между облучением).

3. Лечение моноклональными антителами конъюгированных с радиоизотопами

- метод находится в стадии разработки.

4. Применение таксола (проводится рандомизированное исследование).

Список использованной литературы.

1. TNM классификация злокачественных опухолей, 4 издание, дополненное и

переработанное. Под ред. Н.Н. Блинова. UICC: www.uicc.ch

2. Ph. Rubin. Clinical Oncology, A Multidisciplinary Approach for

Physicians and Students, 7th Edition, 1993

3. Хирургия, руководство для врачей и студентов, под редакцией В.С.

Савельева. Геоэтар медицина, 1997 год.

4. Marie E. Wood, Paul Bunn. Heamatology/Oncology Secrets, 1994 by Hanley

and Belfus, Inc.

5. American Joint committee on Staqging and End-results Reporting (AJC)

Manual for Staging of Cancer. Chicago, IL: AJC; 1978.

6. Clark WHJr.; Goldman LI; Mastrangelo MJ. Human Malignant Melanoma. New

York, NY: Grunne and Straton; 1979.

Страницы: 1, 2, 3, 4