несовместимости матери и плода по ряду антигенов.

Суммарная частота моногенных наследственных болезней пока не может

быть точно оценена, она колеблется в зависимости от уровня диагностических

возможностей и различна в разных этнических группах. Отдельно взятые

моногенные наследственные болезни редки, но учитывая колоссальное число

нозологических форм, можно определенно сказать, что наследственные болезни

вносят существенный вклад в общую патологию человека. Кроме того, по

выражению Г.Фанкони, редкие болезни редки до тех пор, пока они нам мало

известны. В целом суммарная частота моногенных наследственных болезней в

Европейских популяциях может достигать 10%, и не менее 10% приходится на

полигенно наследуемые болезни.

Пока не существует общепринятой классификации наследственных

болезней. Новые открытия свидетельствуют о том, что наряду с классическими

законами менделеевского наследования действуют иные, нераскрытые до конца

правила и исключения. Стало известно, что так называемое девиантное

наследование (дисомии одного родителя), мутации генов соматических клеток,

служащих причиной хронических заболеваний, не передающихся потомству.

Выяснилось существование внеядерного наследования болезней –

митохондриальная патология.

В общем виде рабочая классификация наследственных и генетически

детермированных болезней может быть представлена в следующем виде:

1. Болезни, обусловленные наследуемой мутацией единственного гена

(точковой мутацией – заменой основания в молекуле ДНК или делецией

гена)– моногенные наследственные болезни.

2. Болезни, связанные с аддитивными мутациями нескольких генов, среди

которых одна мутация может быть доминирующей (эффект главного гена,

по Morton) – это полигенно наследуемые мультифакториальные или

многофакторные заболевания. Решающую роль в их развитии играют

неблагоприятные факторы внешней среды.

3. Болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями

соматических клеток, они не наследуются, но могут проявляться, как

хроническая нервно-психическая и соматическая патология.

4. Болезни, возникающие в результате сочетания мутаций генов половых и

соматических клеток (мутации онкогенов, генов иммунопатологии).

5. Болезни, связанные с мутациями митохондриальных генов (внеядерное

материнское наследование).

6. Болезни, характеризующиеся девиантным наеменделевским наследованием

(оба рецессивнх мутантных гена наследуются от одного родителя –

унипарентальное наследование дисомии, геномный импринтинг).

Значительное число моногенных наследственных болезней создает

серьезные трудности при их диагностике. Нередко постановка точного диагноза

может быть приравнена к научному исследованию, т.к. требует использования

сложнейших аналитических или молекулярногенетических методов. Основные

сложности состоят в связи с существованием так называемой генетической

гетерогенности наследственныз болезней. Генетическая гетерогенность

заключается в сходстве клинических признаков и проявлений нескольких

болезней, обусловленных различными генными мутациями. Например, по

клиническим признакам не всегда возможно различить синдром Марфана и

гомоцистинурию. Поликистоз почек может быть связан с мутацией аутосомно-

доминантного или аутосомно-рецессивного гена.

С другой стороны, дифференциальный диагноз осложняет клинический

полиморфизм наследственных болезней, неполное проявление даже типичных

признаков, стертые формы болезней, разная локализация патологических

процессов. Например, муковисцидоз может проявиться, как мекониальный илеус

у новорожденных, хронический воспалительный процесс в легких, как синдром

мальбсорбции или как хроническая печеночная недостаточность.

Осложняют диагностику фенокопии наследственных болезней, т.е.

приобретенные заболевания со сходной клинической картиной. В частности,

тяжелые формы рахита представляют собой фенокопии наследственного фосфат-

диабета.

В клинической генетике и педиатрии часто наблюдается так называемая

имитация менделизма. Врожденные внутриутробные инфекции, токсоплазмоз,

цитомегалия, краснуха, герпес-нифекция, врожденный гепатит, сифилис – могут

наблюдаться у нескольких сибсов, имитируя наследование болезни. Вирус

краснухи может персистировать в организме многие годы и инфекция,

проявляясь у потомства (у бабушки, матери, дочери) поражениями ЦНС, органа

зрения и пороками сердца, симулирует доминантное наследование. У женщин с

фенилкетонурией практически всегда рождаютя дети с поражением ЦНС в связи с

токсическим действием материнского фенилаланина на развивающуюся нервную

систему. При этом ребенок чаще всего не наследует ген фенилкетонурии.

Микроцефалия и хориоретинит, вызывнные токсоплазмой, могут быть

распознаны, как аутосомно-рецессивный наследственный синдром. Синдром

Вильямса – Беарна (аортальный стеноз, лицо эльфа, задержка умственного и

физического развития) весьма сходен с врожденной рубеолярной эмбриопатией.

Фетальный алкогольный синдром, гидантоиновый синдром могут

наблюдаться у нескольких сибсов в семье, имитируя аутосомно – рецессивное

наследование микроцефалии и черепно-лицевых дизостозов.

Признаки значительного числа наследственных болезней редко

повторяются во врачебной практике. Кроме того, огромный перечень известных

наследственных болезней не может храниться в памяти врача.

В связи с этим необходимы справочно-диагностические системы, хранящие

в памяти ЭВМ огромный объем сведений о признаках наследственных болезней.

Конечно, ЭВМ не должна ставить диагноз, но может реально помочь в выборе

тактики обследования больного.

В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии разработана справочно-

диагностическая система “ДИАГЕН” – диагностика генетических болезней. В

память мшины введены признаки около 1400 синдромов и болезней моногенной и

хромосомной природы. Система ориентирована на выделение узкого

дифференциально-диагностического ряда и отдельных заболеваний. В ней

предусмотрена возможность расширения и дополнения перечня болезней. В

последней версии она включает не только описания, но типичные фотографии

больных, демонстрируемые на дисплее персонального компьютера.

§7. Генная терапия.

Не подлежит сомнению, что радикальным методом лечения наследственных

моногенных болезней должна стать генная терапия, однако, лишь в самые

последние годы появились реальные предпосылки для ее практического

применения. Значительно раньше появились эффективные методы консервативной

терапии – они не изменяют генотип, но направлены на коррекцию

метаболических или иммунологических дефектов, возникающих под влиянием

мутантных генов. При раннем распознавании болезни с помощью этих методов

удается моделирование нормального фенотипа путем целенаправленной

диетотерапии, введения витаминов, гормонов, недостающих белков,

микроэлементов.

Генная терапия – это метод введения фрагмента ДНК в клетки больного

человека с целью замещения функции мутантного гена и лечения наследственных

болезней.

Еще в конце 60-х годов выяснилось, что клетки животных и человека

способны поглощать экзогенную ДНК, встраивать ее в свой геном, после чего

проявляются экспрессия введенных генов, в частности, в виде синтеза

отсутствовавших ранее белков и ферментов. Были разработаны методы доставки

ДНК в клетки с помощью вирусов и других носителей.

Впервые попытка генной терапии в клинике была предпринята М.Клайном в

1983 году., когда им было осуществлено введения нормального бета-

глобинового гена больным бета-талассемией. Позднее была разработана

методика генной терапии наследственной недостаточности аденозин-деаминазы

(тяжелый иммунодефицит): нормальный ген был введен в клетки костного мозга

больного и после их ретрансплантации восстановилась активность фермента,

состояние больного улучшилось. Проведены клинические эксперименты по

генотерапии рака. В лейкоциты больных злокачественной меланомой и поздними

стадиями рака были введены гены, маркирующие злокачественные клетки (чтобы

их могла узнавать имунная система). У половины больных размеры опухолей

уменьшились в два раза и более.

В настоящее время насчитывается более 40 заболеваний, при которых

испытывается генная терапия – от редких форм (недостаточность аденозин-

деманиазы) до распространенных, таких как рак, болезни сердечно-сосудистой

системы и иммунодефициты. Весьма важно, что фрагменты ДНК и соответствующие

гены были введены в клетки-мишени, которые были бы способны к последующему

делению (клетки печени, стволовые клетки костного мозга и т.п.).

Самая сложная проблема – перенос фрагмента ДНК (гена) в клетку. В

большинстве случаев для этих целей используются генетически

модифицированные вирусы или вирусные векторы, и чаще всего мышиные

ретровирусы. Они способны инфицировать любую и вместе с желаемым фрагментом

ДНК легко включаются в геном клетки-хозяина ДНК для того, чтобы превратить

ретровирусы-векторы, из них с помощью генно-инженерных методов удаляются

нуклеотиды, ответственные за их размножение, однако введенный с вирусом-

вектором ген передается дочерним клеткам при клеточном делении. Однако, эти

векторы не годятся для введения ДНК-фрагментов в неделящиеся клетки

человека, например, в нейроны. Они мало пригодны для переноса генов в

клетки, отличающиеся низкой митотической активностью в клетки эпителия

дыхательных путей. Эти обстоятельства обусловили поиск других вирусных

векторов, среди которых внимание привлекли аденовирусы. Из них также

удаляются нуклеотиды, ответственные за репликацию. Аденовирусы могут

переносить ДНК в неделящиеся клетки, чем отличаются от ретровирусов. Но в

этом случае переносимая аденовирусом ДНК не встраивается в геном клетки

хозяина, она остается вне хромосом, хотя и проявляет генную активность. В

силу эписомальной локализации она не передается дочерним клеткам. Но с

другой стороны, аденовирусные векторы позволяют вводить гены в клетки

нервной системы, аденовирусные векторы позволяют вводить гены в клетки

нервной системы и эпителий дыхательных путей.

В качестве вектора генов используется также вирус простого герпеса -

тип 1. Этот вектор легко встраивает экзогенную ДНК в нейроны, клетки

печени. Как и другие вирусы-векторы, герпес-вирус подвергается генно-

инженерной обработке, ведущей у утрате его способности к размножению

(деления части вирусной ДНК). Испытываются в качестве векторов ДНК

парвовирусы.

Наряду с биологическими применяют физико-химические методы введения

экзогенной ДНК в клетки хозяина. Для таких целей используется конъюганты

ДНК с трансферрином или асиалогликопротеином, для которых на многих клетках

имеются рецепторы (лиганд-рецепторный принцип). После связывания с

рецептором конъюганты ДНК поглощаются клеткой, хотя вероятность встраивания

введенной ДНК в геном хозяина очень невелика. Все же такой ген может

временно выполнять свои функции.

Разработана технология микроинъекций ДНК в клетки (миоциты), а также

введение генов с помощью липосом.

Методы генной терапии постепенно входят в арсенал современных

эффективных методов лечения наследственных заболеванийчеловека, что

особенно важно в тех случаях, когда других возможностей просто не

существует.

Семейная гиперхолестеринемия – еще одно заболевание – кандидат для

генной терапии. Как известно, это заболевание представляет высокий риск для

жизни молодых людей, т.к. отличается ранним инфарктом миокарда и ранним

атеросклерозом. Оно связано с отсутствием на мембранах клеток рецепторов

для липопротеинов низкой плотности, что обуславливает очень высокий уровень

холестерина в крови. Так как рецепторы отсутствуют на клетках печени, то

пока для введения генов прибегают к частичной гепатоэктомии. С помощью

ретровирусного вектора в клетки печени вводится ген рецептора липопротеинов

низкой плотности, после чего гепатоциты инъецируются в полую вену. В

результате содержание холестерина в крови снижается на 35-50%. Конечно,

пока данная технология слишком сложна, чтобы получить широкое практическое

применение.

Наследственный дефицит гормона роста, проявляющийся выраженной

низкорослостью также может быть устранен с помощью генной терапии. Ген

гормона роста удалось ввести в миоциты, которые начинали продуцировать этот

гормон. В ближайшее время будут проведены клинические испытания данного

метода.

Ведутся интенсивные разработки методов генной терапии рака. Одна из

возможностей состоит в том, чтобы ввести в опухолевые клетки гены,

продуцирующие такие белки, которые позволяют иммунной системе организма

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7