фенотипом ОКТ4+ имеют значение во второй фазе, обусловливая развитие

ступенчатых некрозов на аутоиммунной основе. При хроническом персистирующем

гепатите в ткани печени преобладают Тх.

В то время как участие Т-лимфоцитов в патогенезе вирусных поражений печени

общепризнанно, роль других иммунокомпетентных клеток продолжает

обсуждаться. К-клетки и NK-клетки не относятся ни к Т-, ни к В-клеткам. Ряд

исследователей сообщают об увеличении активности К-клеток при хронических

активных заболеваниях печени вирусной этиологии, увеличении их количества в

ткани печени, другие отмечают снижение К-клеток в сыворотке крови и

приходят к выводу о снижении антителозависимого клеточного иммунитета,

третьи полагают, что функция К-клеток при HBsAg-позитивном хроническом

активном гепатите не изменена. НК-клетки (натуральные киллеры) представляют

группу эффекторных лимфоцитов периферической крови, которые без

предварительной антигенной сенсибилизации оказывают цитотоксическое

действие на различные клетки-мишени.

Большинство авторов отмечают снижение их активности при вирусных

заболеваниях печени, однако имеется мнение, что они не играют существенной

роли в патогенезе вирусных поражений печени.

Концепция аутоиммунного повреждения печени основьшается на ряде

клинических, серологических, иммуноморфологических данных, а также на

результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при

заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50-70%

случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40-45% случаев

первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела - один из основных

показателей, позволяющих отличить хронический аутоиммунный гепатит от

затянувшегося вирусного.

Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G.D. Johnson и соавт.,

наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60-80%

случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного

билиарного цирроза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ)

и внепеченочных поражениях желчных путей.

Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром

вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об

обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и

злокачественных новообразованиях.

В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой

мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение

гепатоцитов, они относятся к Ig G или Ig M при наличии холестаза.

Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичнь™

билиарньш циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные

антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген

по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных

функциях мембраны. Это предположение опровергает данные, указывающие

на то, что антимитохондриальные антитела реагируют преимущественно с

внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до

конца не ясна.

Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое

значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза.

Появление названных антител относится к неорганоспецифическим аутоиммунным

реакциям, в клинической практике их исследование имеет большое

диагностическое значение. Органоспецифические аутоантитела не принимают

участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями

иммунопатологических реакций.

Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют

антитела к печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) и антигенам

мембраны печени (анти-LMAg). Впервые печеночно-специфический липопротеид

(LSP) был выделен К.Н. Meyer zum Beschenfelde и Р.А. Miescher в 1971 г.

Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к

развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспецифичности печеночно-

специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний

печени. При дальнейшем изучении было показано, что LSP представляет

гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7-8 антигенных

детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие

неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лимфоцитами и

гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим

аутоиммунным гепатитом была установлена преимущественно не Т-клеточная

цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с

развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к

LSP провоцируют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у

больных аутоиммунным гепатитом.

Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при

всех формах заболеваний печени. Сенсибилизация к LSP является отличительным

признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется

среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в

большинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии

отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48-97%). Сенсибилизация к

LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом

алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном

циррозе.

Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний

является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности

рассматривается как причина, способствующая участию

аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической

активности супрессорных клеток по отношению к LSP был выявлен LSP-

специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот

дефект хорошо контролируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что

специфический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном

вирусном гепатите.

Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в

числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические

факторы.

На несомненную генетическую предрасположенность к аутоиммунитету указывают

экспериментальные данные. Путем скрещивания были получены инбредные линии

мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В

этом отношении наиболее показательны исследования на новозеландских мышах

со спонтанным развитием заболевания, напоминающего СКВ. Существует связь

между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости

(HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA3 составляет 60 и

68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных заболеваниях

печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с

группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I.R. Mackay и

P.J. Morris (1973), увеличение чистоты HLA 1,8 приводит к изменению

соотношения между пролиферативным и толерантным ответом при стимуляции

антигенреактивных клеток. При преобладании пролиферативного процесса

отмечается более сильный иммунный ответ на специфические антигены. Кроме

того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к

формированию запретньк клонов по отношению к своим антигенам.

В более поздних исследованиях были получены доказательства того, что дефект

Т-супрессоров по отношению к печеночному специфическому липопротеину у

больных . аутоиммунным гепатитом также генетически обусловлен, так как

цитотоксичность лимфоцитов против клеток, покрытых LSP, выше у больных с

антигенами гистосовместимости HLA B8 и HLA DR3. Важно отметить, что имеется

связь между HLA B8, HLA DR3 и другими аутоиммунными заболеваниями: СКВ,

миастенией, язвенным колитом.

При HBsAg-положительном хроническом гепатите не выявлены ассоциация между

антигенами гистосовместимости и HBs-антигенемией, а также генетические

факторы, которые могут вызвать дефект клиренса вируса гепатита В.

При вирусных поражениях сенсибилизированные к вирусным антигенам, но

функционально неполноценные Т-клетки воспринимают измененные вирусом

гепатоциты с соответствующими специфическими антигенными LSP-детерминантами

как чужеродные. При этом наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом, играющим

основную роль в патогенезе хронического вирусного гепатита, дальнейшее

прогрессирование процесса определяется аутоиммунизацией. Различные

этиологические факторы, в том числе алкоголь, лекарства, могут вызвать

аутоиммунные реакции, направленные против компонентов мембран гепатоцитов.

У больных хроническим аутоиммунным гепатитом начальное поражение печени,

пока неизвестной этиологии, включает аутоиммунный механизм как основной

вследствие генетически обусловленного дефекта Т-супрессоров на

собственные LSP-мембранные антигены гепатоцитов. В результате Т-клеточной

стимуляции происходит активация В-клеток, вызывающая продукцию антител к

мембранному антигену. Эти антитела, связываясь с поверхностью гепатоцитов,

создают условия для развития антителозависимого клеточного цитолиза,

опосредуемого К-лимфоцитами.

Таким образом, в настоящее время накоплен обширный фактический материал в

изучении клеточного и гуморального звеньев иммунитета при хронических

заболеваниях печени, этиологически связанных с HBV. Вместе с тем эти

исследования имеют одностороннюю направленность - изучают особенности

иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в

механизме цитолиза гепатоцитов без учета биологического цикла развития HBV.

Многочисленные попытки объяснить механизм гетерогенности клинических

вариантов хронического носительства вируса гепатита В особенностями

генетически детерминированного ответа организма на антигены HBV и

печеночные аутоантитела только приблизили к пониманию проблемы, но не

разрешили проблему патогенеза хронических заболеваний печени вирусной

этиологии, о чем свидетельствует противоречивость публикаций, посвященных

данной проблеме.

Выделены две качественно различные биологические фазы развития HBV: ранняя

репликативная, при которой вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК HBV, а

все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве, и

интегративная, при которой фрагмент HBV, несущий ген HBsAg, интегрирует в

ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. Вследствие

этого логично предположить, что именно биологический цикл развития HBV

определяет характер и силу иммунного ответа макроорганизма и не только

ответствен за формирование клинических вариантов хронической HBV-инфекции,

но и определяет тактику лечения хронических заболеваний печени вирусной

этиологии.

Активация соединительной ткани в печени. При хроническом гепатите

патологический процесс развивается главньм образом в соединительной

ткани. Исходя из этого, Н. Popper и соавт. (1965), Н. Popper, F. Schafiher

(1982) выдвинули как основную причину хронического гепатита активацию

соединительной (мезенхимальной) ткани в печени. Согласно этой теории,

хронический процесс развивается вследствие нарушения взаимодействия

между соединительнотканными и эпителиальными элементами в печени. Причины

активации соединительной ткани полностью не выяснены, но доказано, что она

обусловлена гибелью паренхимы.

Радионуклидное измерение скорости синтеза ДНК показало, что обменные

процессы в клетках новообразованной соединительной ткани в 10 раз превышают

скорость обмена гепатоцитов. Активированная мезенхима оказывает вторичное

повреждающее воздействие на интактные гепатоциты, приводящее к ступенчатым

некрозам. Описанные изменения лежат в основе самопрогрессирования

хронического гепатита. Таким образом, сторонники этой теории считают

причиной такого прогрессирования не аутоиммунный процесс, а неспецифическую

реакцию соединительной ткани. Итак: экспериментальные и клинические данные

о роли аллергии замедленного типа сближают иммунные и соединительнотканные

факторы патогенеза хронического гепатита.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ

Хронический активный гепатит - длительное воспалительное заболевание

печени с большой наклонностью переходить в цирроз. Гистологическая

особенность - выявление в портальных трактах лимфоцитарной и

плазмоклеточной инфильтрации, которая распространяется на перипортальную

зону в виде ступенчатых некрозов. Другие феномены -мостовидные,

мультилобулярные некрозы, коллагенобразование и фиброз с активным

образованием септ (Н. Popper и соавт., 1965).

Под влиянием лечения или спонтанно заболевание может

стабилизироваться, но возможно излечение с исходом в фиброз. В качестве

этиологических факторов могут выступать вирусы гепатита В, реже С, дельта-

вирус, лекарства, алкоголь, метаболические нарушения при болезни Вильсона-

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9