клеточной стенки микроорганизмов, возможность влияния на иные ПСБ, большую

устойчивость к плазмидным и хромосомальным в- лактамазам грамположительных

и грамотрицательных возбудителей инфекций.

Среди ряда существующих классификаций цефалоспориновых антибиотиков

наибольшее распространение получило их подразделение на генерации

(поколения), основанное в первую очередь на микробиологических критериях

(табл. 2). Важным принципом такого подразделения является возможность

классифицировать цефалоспорины по показаниям к применению, причем это не

означает, что предыдущая генерация устарела и может быть заменена

последующей.

Цефалоспорины 1 поколения обладают высокой активностью против

грамположительных кокков (за исключением метициллинрезистентных) и ряда

грамотрицательных бактерий- Н.influenzea, Klebsiella pneumoniae, Е.coli,

Proteus mirabilis, т.е. являются антибиотиками сравнительно узкого спектра

действия, занимая по этому критерию как бы "промежуточное" положение между

природными пенициллинами и цефалоспоринами П поколения. К стандартным

цефалоспоринам 1 поколения относится цефазо- лин (кефзол) который имеет

самые низкие МИК среди антибиотиков этой группы в отношении чувствительных

микроорганизмов и наиболее благоприятную фармакокинетику, период

полуэлиминации (ТО, 5) составляет 120 мин. Учитывая спектр действия

препаратов этого поколения, а также ввиду существующей в настоящее время

резистентности у ряда пациентов, их целесообразно рассматривать в качестве

базовых антибиотиков для профилактики и лечения инфекций средней тяжести,

вызванных внутрибольничными возбудителями.

Цефалоспорины П поколения обладают широким спектром антимикробного

действия. Практически не уступая антибиотикам пре- дыдущей группы по

влиянию на грамположительных кокки, они значительно превосходят их по

активности в отношении грамотрицательных возбудителей. Они эффективны

против Moraxella catarrhalis, большинства энтеробактерий, в том числе

Proteus Indol+, против Serratia и резистентных к ампициллину Н.1п11иепгае

за счет еще более высокой проницаемости сквозь верхние слои клеточной

мембраны и повышенной устойчивости к в-лактамазам грамотрицательных

бактерий. К ним резистентны энтеро- кокки, синегнойная палочка, некоторые

из анаэробов. Без преувеличения можно констатировать, что все

представленные в табл.2 цефалоспорины П поколения являются высоко-

эффективными антибиотиками, достойными самого широкого применения при

инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, среднего уха, мочевыводящих

путей, костей, кожи и мягких тканей. Вместе с тем, фармакодинамические и

фармакокинетические особенности отдельных препаратов определяют их

предпочтение в тех или иных клинических ситуациях.

Среди цефалоспоринов П, поколения предназначенных для энтерального

применения, оптимальной суммой свойств обладает препарат цефаклор (цеклор).

Наличие атома хлора в цефемном ядре обусловило повышение активности

цефаклора, причем по спектру противо- микробного действия он превосходит и

цефазолин,и ампициллин. Важно подчеркнуть, что цефаклор обладает наивысшим

эффектом против Н. influenzае, которая характеризуется нарастающей

резистентностью к большинству других антибиотиков (как полагают, за счет

образования аномальных ПСБ) и выходит на одно из первых мест среди

возбудителей внебольничных пневмоний. Биодоступность цефаклора (95%) – на

уровне инъекционных антибиотиков - он незначительно связывается с белками

плазмы, что определяет создание его высоких концентраций в различных

органах и тканях. Например, его концентрация в слизистой бронхов и в

жидкости среднего уха достигает 65% от уровня в плазме, что в несколько раз

превышает МИК в отношении пневмококков и гемофи- льной палочки. Цефаклор

практически в неизме- ненном виде выводится через почки, и его концентрация

в моче в 15-20 раз выше, чем МИК для Е.coll — основного возбудителя

инфекций данной локализации. К достоинствам цефаклора следует отнести его

безопасность (частота кишечных дисбактериозов не более 3-4%). Препарат

выпускается в привлекательной для детей лекарственной форме - в виде

клубничного сиропа, что делает цефаклор антибиотиком первого ряда для

амбулаторной и клинической практики, в первую очередь в педиатрии.

Из препаратов для парентерального применения выделяется цефамандол

(мандол) который по данным in vitro является самым активным среди

цефалоспоринов против метициллинрезистентных стафилококков, и в целом

сочетает хорошую активность в отношении грамположительных и

грамотрицательных возбудителей. После однократного введения его действующая

концентрация сохраняется не менее 4-х часов, причем достигаются высокие

уровни в желчи, легочной ткани, клапанах сердца и других органах и средах

организма. Например, его содержание в костях достигает 1/ 3 от концентрации

препарата в крови. Цефамандол наиболее рационально использовать при

жизненно опасных инфекциях — сепсисе, перитоните, пневмонии, а также при

других инфекционных осложнениях (кроме менингита) и для интраоперационной

профилактики инфекций. Необходимо отметить, что хотя имеется успешный

клинический опыт использования цефамандола при метициллинрезистентной

стафилококковой инфекции, в случае микробиологического подтверждения такого

процесса рекомендуется прекратить даже успешную эмпирическую терапию

цефамандолом и перейти на ванкомицин. Примечательная особенность

цефамандола, как и цефаклора, заключается в том, что препараты можно

применять без коррекции дозировок даже при умеренной почечной

недостаточности.

Другие цефалоспорины П поколения- цефуроксим аксетил и цефаксиитин,

сопоставимы с цефамандолом по влиянию на грамотрицательных возбудителей, но

уступают ему по антикокковой активности. В то же время, цефаксиитин

наиболее эффективен против бактероидов, в частности, Bacteroides fragilis.

Эта спектровая особенность цефокситина обусловливает его предпочтение перед

другими

цефалоспоринами при инфекциях в акушерско- гинекологической практике.

• Наиболее затруднительна общая характеристика цефалоспоринов III

поколения, поскольку практически каждый представитель этой группы имеет

существенные особенности. Это является причиной попыток выделения и IV

поколения цефалоспоринов, которое пока не является общепризнанным. В целом

у цефалоспоринов, отнесенных к III поколению, спектр антимикробной

активности "смещен" в сторону грамотрицательных возбудителей и анаэробов,

т.е. их можно рассматривать как препараты сравнительно узкого спектра

действия. Такой антибиотик как цефтазидим (кефадим) выделяется высокой

устойчивостью к р- лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой,

активностью in vitro против синегнойной палочки, его МИК составляет 0,5-2

мкг/мл и по этому показателю он превосходит все другие антибактериальные

средства. В настоящее время в крупных клинических центрах России

наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму,

поэтому в случае тяжелого инфекционного процесса, вызванного синегнойной

палочкой, целесообразно сочетать этот цефалоспорин с "атипсевдомонадными"

аминогликозидами (тобрамицином, амикацин). Цефтазидим отлича- ется также

высокой проникающей способностью в различные органы и ткани, в том числе

через гематоэнцефалический барьер. После внутривенного или внутримышечного

введения эффективная МИК сохраняется не менее 12 часов, что позволяет при

инфекциях средней тяжести применять цефтазидим 2 раза в сутки. Этот

оказался эффективным при лечении менингита, а также при лечении

внутригоспитальных инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными

микроорганизмами, а также при инфекциях мочевыводящих путей, кожи, костей и

другой локализации.

Основные особенности других цефалоспоринов III поколения заключаются в

следующем. Латамоксеф, наряду с отчетливым действием на грамотрицательные

аэробы (кроме Pseudomonas aeruginosa), обладает выраженной активностью

против бактероидов и клостридий. Цефоперазон не требует коррекции дозировок

даже при тяжелой почечной недостаточности, однако он частично

экскретируется с желчью в кишечник и может быть причиной дисбактериозов.

Цефтриаксон удобен в связи с необычайно длительным для цефалоспоринов

периодом полуэлиминации (480 мин) и, соответственно, пролонгированным

действием эффектом, но он слабо влияет на синегнойную палочку. К сожалению,

в последнее время наблюдается снижение эффективности цефотаксима натрия,

объясняется повышением к нему резистентности грамотрицательных бактерий в

результате его многолетнего нерационального применения.

Все цефалоспорины хорошо переносятся и типичные для р-лактамных

антибиотиков аллергические реакции при их применении бывают реже и

протекают, как правило, легче, чем при использовании пенициллинов.

Иммунологически показано, что примерно у 20% пациентов возможна

перекрестная с пенициллинами гиперчувствительность, однако клинически это

проявляется в 5-10% случаев. Современные цефалоспорины не оказывают

нефротоксического действия, редко вызывают диспепсические расстройства и

изменения нормальной микрофлоры кишечника. Препараты, содержащие в боковой

цепи N-метилтиотетразоловую группу (цефамандол, цефоперазон, латамоксеф),

могут вызывать умеренную гипопротромбинемию у кахектичных больных, которая

легко купируется препаратами витамина К. Крайне низкую токсичность

цефалоспоринов иллюстрируют такие цифры: если максимальная разовая доза

цефамандола у человека при пересчете на массу тела не достигает 100 мг/кг,

то начальные признаки интоксикации проявляются в эксперименте в дозе свыше

1000 мг/кг. Поэтому гиперчувствительность к цефалоспоринам является

единственным абсолютным противопоказанием к их применению.

Еще одной группой антибиотиков,которые активно используются как на

амбулаторном, так и стационарном этапах, являются макролиды.

Макролиды взаимодействуют со специфическими "рецепторами" субъединицы 50$

рибосом бактерий (точнее, с ее 23S р-РНК компонентом), блокируют

транслокацию рибосом и тем самым нарушают синтез белка микробной клеткой.

Обладают преимущественно бактериостатическим действием в отношении

сравнительно широкого спектра возбудителей: грамположительные (включая

пенициллиназопродуцирующие стафилококков и Corynebacterium diphtheriae) и

грамотрицательные (гонококки, гемофильная и коклюшная палочки, бруцеллы,

легионеллы, некоторые штаммы Campylobacter) бактерии, а также микоплазм,

хламидой, риккетсий и спирохет, причем могут подавлять развитие штаммов,

устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину. К макролидам мало

чувствительны большинство энтеробактерий и синегнойная палочка. Важно

подчеркнуть, что для макролидов не характерна перекрестная устойчивость с

антибиотиками других групп и в высоких дозах они могут оказывать

бактерицидное действие.

Указанный спектр действия в полном объеме присущ "эталонному"

представителю группы макролидов - эритромицину. Он применяется энтерально и

парэнтерально, хотя в связи с низкой кислотостабильностью его оральная

биодоступность вариабельна и для поддержания терапевтической концентрации в

крови необходимы 4 приема в сутки. Хорошо проникает в различные органы и

ткани, биотрансформируется в печени и первично экскретируется с желчью,

поэтому без особых опасений может назначаться при почечной недостаточности.

Фармакокинетика препарата обусловливает его побочные эффекты:

диспепсические расстройства, нарушения функции печени. Аллергические

реакции эритромицин вызывает реже, чем пенициллины.

Эритромицин применяется уже многие годы, по данным in vitro к нему быстро

развивается резистентность бактерий, плазмидные ферменты которых метилируют

(инактивируют) его рибосомальные "рецепторы". Однако при сравнительных

клинических исследованиях эритромицина с новыми макролидами выявляется их

равная эффективность (до 90%) при острых бронхолегочных заболеваниях.

Потому эритромицин, по-прежнему, рекомендуется как средство первого выбора

при амбулаторных бронхитах и пневмониях, в частности, из-за высокой

активности против внутриклеточных возбудителей, которой не обладают б-

лактамные антибиотики, а также при непереносимости последних. Однако не

следует постоянно назначать эритромицин одному и тому же пациенту при

повторяющихся простудных заболеваниях, что нередко имеет место в

амбулаторной практике. Эритромицин достаточно эффективен при лечении

хламидиоза (альтернатива тетрациклинам) и иногда применяется в комплексной

терапии язвенной болезни желудка. Он принадлежит к антибиотикам, которые

считаются сравнительно безопасными при беременности.

Макролиды "нового" поколения незначительно отличаются от эритромицина по

спектру действия, но имеют с ним неполную пе- рекрестную устойчивость,

улучшенную фармакокинетику и повышенный профиль безопасности. Так,

устойчивость Staph.aureus к йоза- мицину (или джозамицину — вильпрафену)

значительно меньше, чем к эритромицину или амоксициллину, что позволяет

считать йоза- мицин препаратом первого выбора для лечения неосложненной

пневмонии, вызванной "банальной" флорой. Он не связывается с цито- хромом Р-

450 - важным компонентом метаболических систем, что помимо прочего

способствует неизменности метаболизма теофиллина, часто применяющегося в

качестве сопутствующего средства при инфекциях дыхательных путей.

Кларитромицин (клацид) — кислотоустойчивый макролидный антибиотик,

близкий по химическому строению и спектру действия к эритромицину.

Кларитромицин в организме биотрансформируетая с образованием 14-

гидрокси(В)эпимера, обладающего синергическим действием, что несколько

повышает его анти- микробную активность по сравнению с эритромицином. Лучше

всасывается из желудочно- кишечного тракта и, в связи с длительным периодом

полуэлиминации его, можно назначать 2 раза в сутки. Сходные

фармакокинетические свойства и схема применения присущи препарату

рокситромицин (рулид).

В отличие от указанных выше макролидов диритромицин (динабак) создает

значительно большие концентрации в тканях организма, по сравнению с

плазмой. Терапевтические тканевые концентрации диритромицина сохраняются до

3-х суток, что позволяет не только назначать этот антибиотик 1 раз в сутки,

но и в ряде случаев ограничиваться короткими, до 5 дней, курсами лечения. В

последние годы возросло значение макролидов при респираторных инфекциях в

связи с увеличением распространенности внутриклеточных возбудителей

(С.pneumoniae, М.pneumoniae, Legionella) и М.catarrhalis, продуцирующих р-

лактамазы. Высока эффектность современных макролидов (около 90%) при

хламидиозе и их считают важными средствами лечения урогенитальных инфекций.

Традиционно к макролидоподобным антибиотикам относят препарат азитромицин

(сумамед), хотя он имеет лишь общее сходство с их структурой и является

производным азалидов. Азитромицин обладает бактерицидным действием и также

особенно активен против внутриклеточных возбудителей респираторных и

урогенитальных инфекций. Несмотря на длительный период полуэлиминации -

около 68 часов- и сохранение после однократного приема максима- льной

терапевтической концентрации азитромицина в тканях до 5 дней, наибольшая

эффективность достигается не при однократном, а при курсом лечении этим

препаратом (1 раз в сутки).

Большинство новых макролидов переносятся лучше, чем эритромицин. Это

связано с тем, что при их "конструировании" удалось избежать образования

метаболитов, активирующих ответственные за тонус и моторику кишечника

рецепторы. В результате частота осложнений со стороны желудочно-кишечного

тракта при использовании диритромицина, рокситромицина, азитромицина

находится в пределах 5% против 20%.для эритромицина. В целом, переносимость

макролидов сопоставима с таковой для р-лактамных антибиотиков.

Таким образом, в практике семейного врача могут быть использованы

антибиотики различных групп, разные по своей активности и спектру

противомикробного действия. Довольно большая часть препаратов может

применяться на амбулаторном этапе как перорально, так и парентерально.

Адекватность лечения достигается рациональным выбором антибиотика на основе

знания его основных клинико-фармако- логических свойств с учетом

локализации инфекционного процесса, на основании выделенногопредполагаемого

возбудителя и состояния больного.

Схема 1. Классификация пенициллинов

Природные

Пенициллин g (бензилпенициллина натриевая и калиевые соли)

Феноксиметилпенициллин

Бициллины (I 111 V)

Полусинтетические

1. Пенициллиназоустойчивые с преимущественной

активностью против грам(+) микроорганизмов ("антистафилококковые")

Метициллин

Оксациллин

Клоксациллин

Диклоксациллин

Флоксациллин

Нафциллин

2. Широкого спектра действия (за исключением

пенициллиназообразующих стафилококков и синегнойной палочки)

Ампициллин и его эфиры (бакампициллин, гетациллин, пивампициллин,

талампициллин, эпициллин)

Амоксициллин

Комбинированный - ампиокс(ампциллин + оксациллин)

3. Широкого спектра действия с дополнительной активность против синегнойной

палочки (антипсеводомонадные"), карбенициллин

Тикарциллин

Азлоциллин

Мезлоциллин

Пиперациллин

Апалциллин

Сульбенициллин

4. С преимущественной активностью против

грамотрицательных микроорганизмов (энтеробактерий) Мециллинам

Пивмециллинам

Вакмециллинам

Ацидоциллин

Схема 2. Классификация цефалоспоринов

Первое поколение (с преимущественной активностью против грам(+)

микроорганизмов):

Цефазолин

Цефалотин

Цефрадин

Цефадроксил

Цефалексин

Второе поколение (широкого спектра действия):

Цефаклор

Цефамандол

Цефрокситин

Цефуроксим

Третье поколение (с преимущественной активностью против

грам(-) микроорганизмов и некоторых анаэробов):

Цефтазидим

Цефоперазон

Цефтриаксон

Цефотаксим

Латамоксеф

Цефиксим

Цефподоксим

Примечание: Названия препаратов приведены в соответствии с международной

номенклатурой. Их наиболее распространенные коммерческие названия

(синонимы), указаны в тексте.

Страницы: 1, 2