Современные антибиотики в практике семейного врача

Российский семейный врач 1997г. №1

Стр. 39-45

В статье изложены современные принципы антибиотикотерапии. Приведены

классификации пенициллинов и цефалоксинов. Отмечена актуальность

использования антибиотиков последних поколений в практике семейного врача.

СОВРЕМЕННЫЕ АНТИБИОТИКИ В ПРАКТИКЕ СЕМЕЙНОГО ВРАЧА

А.А. Зайцев, О.И. Карпов, Ю.Д.Игнатов

Институт фармакологии Санкт- Петербургского государственного

медицинского Университета им.акад.И.П.Павлова, Россия

Современный период антибиотикотерапии характеризуегпся рядом

взаимосвязанных обстоятельств. Появляется все больше

множественнорезистентных форм возбудителей, причем возрастает их роль в

развитии внутрибольничных инфекций.

Наблюдаются изменения в привычной иерархии возбудителей инфекционных

заболеваний, что требует коррективов устоявшихся схем их лечения. Поистине

огромен перечень антибиотиков и он постоянно увеличивается за счет новых

препаратов, рекламируемые свойства которых не всегда проявляются в

клинической практике и в истинных возможностях которых иногда трудно

разобраться. Такое состояние фармацевтического рынка дезориентирует врача в

плане выбора оптимального антибиотика, а дорого- визна наиболее эффективных

из них невольно суживает спектр используемых средств и часто обусловливает

возврат к уже апробированным, привычным препаратам, что отражается на

качестве лечения. Кроме того, "эра вирусов" как определяют нынешний период

многие ведущие микробиологи и инфекционисты, прежде всего вирусов-

сапрофитов, постоянно обитающих в окружающей среде и в организме человека,

сказывается на его функциональных способностях и, применительно к

инфекциям, приводит к прогрессирующему ослаблению иммунитета (не путать со

СПИДом, имеющим специфическую природу и обозначаемому как

"документированный иммунодефицит"). Это, в свою очередь, выдвигает

повышенные требования к "мощности" антимикробного эффекта антибиотиков и в

определенной мере ограничивает их выбор препаратами с бактерицидными

свойствами, при применении которых рассчитывают в первую очередь не на

защитные силы макроорганизма, а собственно на способность самого

антибиотика подавить рост и размножение возбудителей инфекции.

Среди бактерицидных антибиотиков наиболее многочисленной и часто

используемой является группа А.А. Зайцев, О.И. Карпов, Ю.Д.Игнатов б-

лктамов, которые имеют общность строения и обладают принципиально сходным

механизмом действия. Они взаимодействуют со специфическими белками

("пенициллиносвязывающие белки" - ПСБ) цитоплазматической мембраны

бактерий, ингибируя активность транспептидаз, катализирующих финальный этап

синтеза клеточной стенки— соединение гликопептидных полимеров в цепочки. В

итоге образуются выпячивания клеточной стенки (клеточно-дефицитные бактерии

или протопласты) и вследствие растормаживания муреин гидроксилазы

происходит аутолиз стенки микроорганизмов. Выделяют до 8 типов ПСБ и

подтипы (а, б и т.д.) каждого из них, различающиеся по молекулярной массе и

функциональной роли. ПСБ существуют у грамположительных и грамотрицательных

аэробов и анаэробов, набор ПСБ у разных возбудителей весьма индивидуален,

что собственно и определяет их неодинаковую чувствительность к разным

антибиотикам. Действие бета-лактамных антибиотиков ориентировано

преимущественно на ПСБ 1-3 типов.

В-лактамные антибиотики подразделяют на пенициллины, цефалоспорины,

карбапенемы (тиенамицины), монобактамы и ингибиторы б- лактамаз. Ниже

представлены некоторые характеристики препаратов каждой из этих групп,

определяющие их клиническое, значение.

В-лактамные антибиотики

Пенициллины. Классифицируются на природные (биосинтетические) и

полусинтетические препараты (табл. 1), имеющие весьма существенные

фармакокинетические и спектровые особенности. Первые отчетливо выражены у

природных пенициллинов и определяют их путь и частоту применения. Известно,

что "родоначальник" группы бензилпенициллин (пенициллин G) в виде

преимущественно Na соли вводится парентерально, причем его

непродолжительный период полуэлиминации предопределяет необходимость

введения каждые 4 часа, независимо от разовой дозы. Уровень концентрации

бензилпенициллина в крови зависит от состояния печени и почек и при

снижении их функции период полуэлиминации антибиотика может увеличиваться

до 16-30- часов. Бициллины (1, III, V) - препараты пролонгированного

действия, а феноксиметилпенициллин — первый кислотоустойчивый пенициллин

для энтерального применения. Природные пенициллины являются препаратами

узкого спектра действия и в настоящее время сохраняют хорошую активность в

отношении большинства штаммов граммположительность и грамотрицательность

кокков (за исключением стафилококков - см. ниже). Corynbacterium

diphtheriae. Teponema palidum. Учитывая, что ведущее место среди

возбудителей внебольничных пневмонии занимают пневмококки (St.pneumoniae),

бензил-пенициллин по-прежнему рассматривается среди препаратов первого ряда

для лечения инфекций дыхательных путей, хотя в последние годы

прослеживается явная тенденция к нарастанию резистентности пневмококков и

других микробов к антибиотику. Высокочувствительны к препарату большинство

анаэробов (за исключением Bacteroides fragilis), включая различные виды

Clostridium, в то время как грамотрицательные бактерии, в частности Proteus

mirabilis и Е.coll тормозятся антибиотиком только в очень высоких

концентрациях.

Среди полусинтетических пенициллинов важную роль в свое время сыграли

метициллин, оксациллин, диклоксациллин и другие "антистафилококковые"

антибиотики, обладающие устойчивостью к продуцируемым микробами~б-

лактамазам (пенициллиназам). Пенициллиназо- продуцирующие штаммы в 15-80

раз более чувствительны к метициллину, чем к бензил- пенициллину, в то

время как последний превосходит полусинтетические препараты по активности

против других чувствительных к нему микроорганизмов. Наибольшая

"антистафилококковая" активность присуща диклоксациллину, другие

антибиотики этой группы примерно одинаково эффективны, но отличаются по

кислотоустойчивости парантерально используются метициллин и нафциллин).

Последний обеспечивает в ЦНС концентрацию, достаточную для лечения

стафилококкового менингита.

Спектровые недостатки этих, а также природных пенициллинов были в

определенной мере устранены после создания ампициллина, давшего начало

пенициллинам широкого спектра действия. Помимо кокков (за исключением

стафилококков), ампициллин и его эфиры подавляют большинство

грамотрицательные возбудителей (минимальная ингибирующая концентрация - МИК

около 1,5 мкг/мл), кроме синегнойной палочки, клебсиеллы, серраций и

некоторых других. Из эфиров, которые гидролизуются в ампициллин в процессе

всасывания в организме, пролонгированным эффектом обладает бакапмициллин (2

раза в сутки); Амоксициллин отличается меньшей активностью при шигеллиозе и

более продолжительным действием. Свойства пенициллинов разных групп

объединяет комбинированный препарат ампиокс (ампициллин + оксациллин). К

сожалению, карбенициллин и другие так называемые "антипсевдомонадные"

антибиотики в наши дни не проявляют достаточной активности против

большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Выделяют также полусинтетические пенициллины с преимущественной

активностью против грамотрицательных микроорганизмов, предназначенные для

борьбы с энтеробактериями (табл. 1). Примечательно, что они связываются с

иными "Рецепторами" (ПСБ) микробной клетки, нежели другие пенициллины,

поэтому проявляют синергизм при комбинировании с р-лактамными

антибиотиками. Как и 'антипсевдомонадные" пенициллины, они применяются

парентерально 4-6 раз в сутки.

Круг показаний для применения антибиотиков группы пенициллина довольно

широкий и, помимо инфекций дыхательного тракта, вклю- чает в себя

бактериальный эндокардит, бакте- риальный менингит, гнойно-септические забо-

левания кожи, мягких тканей и малого таза, различные формы гонококковой

инфекции и сифилис, лептоспироз, газовую гангрену и некоторые другие.

Однако в связи с многолетним применением и развитием к ним резистентности

ранее чувствительных возбудителей требуется применение пенициллинов в

"мегадозах", что осуществимо в связи с их низко токсичностью. Так обычным

является использование бензилпе- нициллина натриевой соли в суточных дозах

15- 25 млн ЕД, причем доказано, что только при превышении этих доз

возникает реальная угроза нарушений кроветворения, нефропатии, нейро-

токсических и некоторых других тяжелых осложнений, особенно у пожилых и у

больных с нарушениями выделительной функции почек. Именно пенициллины

рассматриваются в качестве антибиотиков выбора на всех сроках беременности.

К сожалению, неотъемлемый спутник пенициллинов - аллергические реакции,

которые бывают замедленного и немедленного типов, проявляются как правило

крапивницей (вероятность развития анафилактческого шока не более 0,04%)и

требуют определения индивидуальной чувствительности к препаратам группы.

Общий недостаток пенициллинов, да и практически всех современных

антибиотиков, заключается в их недостаточной эффективности против

стафилококков. Обусловлено это не столько продукцией пенициллиназы, сколько

способностью стафилококков изменять структу- ру и аффинитет ПСБ (особенно,

ПСБ2), дефици- том продуцирования бактериями аутолити- ческих ферментов,

которые активируются пенициллинами, нарушением проникновения

антибиотикавбактериальнуюклетку,возникно- вением альтернативных путей

метаболизма клетки бактерий, на которые не влияют анти- биотики и

некоторыми другими механизмами. Столь множественные механизмы изменчивости

стафилококков привели к тому, что от 20 до 50% из них являются не только

(бензил) пеницил- линорезистентными, но и метициллинорезистентными. И если

для подавления первых МИК метициллина составляет 4-6 мкг/мл, то для

ингибирования вторых — свыше 12,5 мкг/мл?

Ингибиторы б-лактамаз. Среди способов борьбы с резистентностью бактерий,

связанной с продукцией ими бета-лактамаз, наиболее эффективным считают

комбинирование антибиотиков с ингибиторами этих ферментов. Сами ингибиторы

б-лактамаз в обычных дозах не оказывают антимикробного действия, однако

необратимо связываются с ферментами и инактивируют их ("суицидное"

ингибирование).

В клинике используются три ингибитора б- лактамаз:

сульбактам,клавулановая кислота и тазобактам. Наиболее изучены следующие их

комбинации с пенициллинами: уназин (ампициллин + сульбактам), аугментин

(амоксициллин + клавулановаая кислота) и тиментин (тикарциллин +

клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин+ тазобактам). Известен также

препарат сульперазон, представляющий собой сочетание сульбактама с

цефалоспориновым антибиотиком цефаперазоном. Среди перечисленных препаратов

наиболее широким спектром антимикробной активности обладает тазоцин.

По данным последних лет, доля пенициллинов среди используемых

антибиотиков составляет 15-20% и неуклонно уменьшается. На смену приходят

более эффективные антимикробные средства, в частности, цефалоспорины.

Цефалоспорины. Применяются с начала 70-х годов и заслуживают все большее

признание специалистов различных клинических дисциплин. Достаточно сказать,

что за рубежом каждый второй антибиотик, назначаемый по тем или иным

показаниям, является цефалоспорином. В настоящее время группа насчитывает

более 30 полусинтетических препаратов и постоянно расширяется. Несмотря на

то, что цефалоспорины относятся к в-лактамным антибиотикам и имеют

принципиально сходный с пенициллинами механизм бактерицидного действия, они

превосходят пенициллины по антибактериальной активности, а также

показателям фармакокинетики и характеризуются крайне низкой токсичностью.

Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются особенностями

их строения, обусловливающими лучшую проницаемость через наружные слои

Страницы: 1, 2