подобными им амилоидными бляшками, представляющими собой амилоидные

агрегаты сферической формы с радиальной исчерченностью по периферии, в

которых содержится PrPSc, выявляемый с помощью иммуноцитохимических

методов, которые в настоящее время являются наиболее чувствительными и

специфическими методами обнаружения бляшек. Впервые амилоидные бляшки,

имеющие подобную структуру, были описаны при куру, откуда и получили свое

название "куру-бляшки", используемое для обозначения подобных бляшек,

встречающихся и при других прионных заболеваниях. В отличие от куру, при

которой бляшки выявляются в 70% случаев, в спорадических случаях БКЯ куру-

бляшки обнаруживаются только в 5(10% случаев. Имеются данные о том, что их

наличие взаимосвязано с более длительным клиническим течением заболевания.

Выявление куру-бляшек служит важным диагностическим критерием для

постановки достоверного диагноза БКЯ.

Классические компактные бляшки при БКЯ и куру состоят из гомогенного

плотного центра, окруженного бледным ореолом радиальных фибрилл. По данным

литературы, при куру и БКЯ они с наибольшей частотой выявляются в зернистом

слое коры мозжечка, но иммуноцитохимическое исследование позволяет выявить

более широкое их распространение в мозжечке, включая молекулярный слой коры

и подлежащее белое вещество. Реже сходные бляшки могут быть выявлены в

других отделах мозга, включая кору, базальные ядра и таламус. Установлено,

что при отсутствии бляшек куру в мозжечке они не выявляются и в большом

мозге. Формирование этих бляшек наиболее характерно для описанных в

последнее время случаев нового варианта БКЯ, а также ятрогенной БКЯ.

Многочисленные куру-бляшки наблюдаются и при таком прионном заболевании,

как СГШШ, для которого особенно характерна локализация таких бляшек в

мозжечке.

На основании иммуноцитохимического исследования мозга при прионных

заболеваниях установлено, что, помимо амилоидных бляшек, PrPSc может

откладываться в спонгиоформно измененной коре полушарий большого мозга в

виде гранул, окружающих вакуоли, что, как полагают, соответствует

аккумуляции его в синапсах. В коре мозжечка такие отложения PrPSc

локализуются в зернистом слое между телами нейронов. Менее значительные

гранулярные скопления PrPSc могут наблюдаться по ходу проводящих путей в

мозговом стволе, в синапсах на поверхности нейронов, иногда и

интранейронально. В случаях выраженного глиоза в коре большого мозга и

базальных ядрах выявлено гранулярное иммуноокрашивание цитоплазмы

астроцитов аналогично тому, как это наблюдалось у животных.

Новый вариант БКЯ. В последние годы наряду с классическим вариантом

БКЯ более детально были изучены патологические изменения ЦНС при других

прионных заболеваниях. Это касается в первую очередь нового варианта БКЯ,

возникновение которого связывают с передачей прионов от больных коров, а

также СГШШ и ФСИ.

Патоморфологические особенности нового варианта БКЯ отражены в

рекомендациях ВОЗ по диагностике трансмиссивных спонгиоформных

энцефалопатий человека. В них подчеркивается, что новый вариант БКЯ

включает в себя основные патологические процессы, характерные для всех

трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека: спонгиоформные

изменения, утрату нейронов, реактивный астроцитоз и накопление в мозге

изоформы PrPSc, связанной с заболеванием. Однако природа и локализация этих

изменений при новом варианте (в отличие от спорадической БКЯ) являются

относительно постоянными и отличаются от таковых при других формах

спонгиоформной энцефалопатий человека. Основные проявления могут быть

суммированы следующим образом.

Для нового варианта БКЯ характерны множественные бляшки, имеющие

фибриллярную структуру, содержащие PrPSc и локализующиеся в коре полушарий

большого мозга и мозжечка, часто окруженные ореолом спонгиоформных

изменений - "цветущие" бляшки. Подобные бляшки встречаются во всех отделах

мозга и мозжечка. Хотя крупные бляшки визуализируются на препаратах,

окрашенных гематоксилином и эозином, неоценимым методом диагностики

является иммуноцитохимическое исследование на выявление PrPSc. Только с

помощью этого метода, помимо "цветущих" бляшек, выявляются множественные

мелкие бляшки, содержащие PrPSc, которые образуют скопления в коре

полушарий большого мозга и мозжечка и не связаны со спонгиоформными

изменениями, а также аморфные отложения PrPSc вокруг нейронов и сосудов в

этих же областях коры большого мозга и мозжечка.

Полный спектр морфологических изменений, характерных для нового

варианта БКЯ, также включает в себя спонгиоформные изменения, наиболее

выраженные в базальных ядрах с массивным отложением PrPSc; резко выраженный

астроглиоз и гибель нейронов в таламусе, особенно в его дорсомедиальном и

заднем ядрах; массивное накопление PrPSc, часто в виде фокальных отложений,

в коре мозжечка, включая ее молекулярный слой и слой клеток-зерен с редкими

бляшками в белом веществе; точечное отложение PrPSc в ядрах моста.

Ятрогенная БКЯ. В последнее время продолжает увеличиваться число

факторов риска передачи прионов от человека к человеку и возникновения

ятрогенной БКЯ, которая в отличие от спорадических случаев развивается у

больных более молодого возраста. Случаи передачи БКЯ людям связаны с

пересадкой роговицы, имплантацией в мозг зараженных электродов и

хирургическими операциями, в которых использовались зараженные инструменты

или аппараты. С 1988 г. описано 11 случаев БКЯ после пересадки твердой

мозговой оболочки. Спорадическая БКЯ редко наблюдается у больных до 40 лет,

поэтому развитие БКЯ у 55 больных в возрасте от 10 лет до 41 года, которым

проводилась гормонотерапия (инъекции человеческого гормона роста), также

указывает на ятрогенную природу заболевания. Все эти больные получали

гормон каждые 2-4 дня в течение от 4 до 12 лет. Имеются также сообщения о 5

случаях БКЯ, развившейся у женщин, получавших человеческий гипофизарный

гонадотропин.

В случаях ятрогенной БКЯ могут быть выявлены все описанные выше

патоморфологические изменения мозга, характерные для прионных заболеваний,

хотя локализация изменений варьирует от случая к случаю. Установлена

зависимость морфологических изменений мозга и клинических проявлений

заболевания от характера заразного материала и способа его введения. Так,

при внутримозговом заражении вследствие нейрохирургических процедур и

операций по пересадке твердой мозговой оболочки развивается классическая

клиническая картина БКЯ с выраженными спонгиоформными изменениями в коре

большого мозга. Однако в случаях, связанных с лечением человеческим

гормоном гипофиза, выявляется особенно тяжелое поражение мозжечка.

Что касается спонгиоформных изменений и отложений PrPSc в коре

большого мозга, то в значительной части наблюдений ятрогенной БКЯ (в

отличие от спорадической формы) они носят очень ограниченный характер.

Клинико-морфологические сопоставления показали, что у большинства больных,

получавших человеческий гормон роста, заболевание по клиническому течению

больше напоминало куру. Оно характеризовалось длительным инкубационным

периодом, колебавшимся от 4 до 30 лет, постепенным нарастанием мозжечковой

симптоматики. Деменция у некоторых больных развивалась только в

терминальной стадии заболевания.

Семейная БКЯ. В 10% случаев БКЯ носит семейный характер и связана с

мутациями в гене PRNP. Еще до открытия генетической патологии было

очевидно, что семейные случаи БКЯ имеют клиническую картину, несколько

отличающуюся от проявлений классической спорадической БКЯ. Заболевание

начинается обычно в более молодом возрасте и характеризуется большей

продолжительностью. Первые проявления часто связаны с мозжечковыми

симптомами, и патоморфологическое исследование обычно подтверждает тяжелое

поражение мозжечка. При этом прослеживается определенный параллелизм между

степенью поражения мозжечка и большей продолжительностью течения болезни.

Высказывается предположение, что распространение инфекционного агента в ЦНС

в семейных случаях БКЯ происходит более медленно, чем в спорадических

случаях, однако в настоящее время этот процесс остается недостаточно

изученным.

Отложения PrPSc, как и спонгиоформные и другие изменения мозга, часто

топографически довольно ограничены и носят локальный характер, что

обнаруживается только при тщательном морфологическом исследовании. В ряде

семейных случаев БКЯ изменения более выражены в базальных ядрах и мозжечке,

где выявляются куру-бляшки, содержащие PrPSc, при отсутствии в других

отделах мозга изменений, характерных для прионных заболеваний.

Куру. Этот вариант прионных заболеваний человека связан с традицией

каннибализма в племени Форе в восточном нагорье Папуа Новой Гвинеи. Ведущим

клиническим проявлением куру является прогрессирующая дисфункция мозжечка и

поэтому неудивительно, что атрофия мозжечка, преимущественно червя, была

единственным проявлением заболевания, обнаруженным при макроскопическом

исследовании мозга в таких случаях.

Микроскопически наиболее выраженные изменения также локализуются в

мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов зернистого слоя, а также

грушевидных нейронов (клетки Пуркинье), в веретенообразном набухании

проксимальных отделов аксонов многих оставшихся клеток Пуркинье ("торпеды")

и интенсивном глиозе с пролиферацией глии Бергмана.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляет

собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, клинически

проявляющуюся прогрессирующей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией,

развитие которой обусловлено мутацией в гене PRNP.

Наиболее характерным морфологическим признаком СГШШ является отложение

мультицентрических амилоидных бляшек практически во всех отделах мозга, но

наиболее многочисленны они в мозжечке, где располагаются преимущественно в

молекулярном и зернистом слоях коры; в меньших количествах они

обнаруживаются в белом веществе мозжечка, в коре полушарий большого мозга и

базальных ядрах. Мультицентрические бляшки при СГШШ представлены крупными

центрально расположенными массами амилоида, вокруг которых имеются более

мелкие дополнительные отложения. Куру-подобные (моноцентрические)

амилоидные бляшки, характерные для куру и спорадической БКЯ, также могут

выявляться при СГШШ.

Наряду с многочисленными амилоидными бляшками для СГШШ характерны

изменения мозжечка, что выявляется уже при его макроскопическом

исследовании в виде выраженной атрофии. Микроскопически особенно характерна

дегенерация зубчатого ядра, сочетающаяся с гибелью нейронов и

распространенным астроглиозом.

Фатальная семейная инсомния (ФСИ). При ФСИ, представляющей собой

доминантно наследуемую форму прионного заболевания, наиболее выраженные

морфологические изменения развиваются в вентральном и дорсомедиальном ядрах

таламуса, где погибает более 50% нейронов и развивается реактивный

астроцитоз. Спонгиоформные изменения в указанных отделах таламуса также

могут выявляться, но на первый план выступают дегенеративные изменения

нейронов таламуса, выраженный астроглиоз в сочетании с отложением PrPSc при

отсутствии спонгиоза. В других отделах таламуса, а также в коре большого

мозга и мозжечка выпадения нейронов и глиоз значительно менее выражены.

Изменения в коре большого мозга минимальны. Они выражаются в виде небольшой

очаговой пролиферации астроцитарной глии. Лишь в одном случае были выявлены

слабовыраженные спонгиоформные изменения, преимущественно во II и IV слоях

коры. | В мозжечке отмечаются веретенообразное набухание аксонов на их

отдельных участках ("торпеды") многих клеток Пуркинье и гибель небольшого

числа клеток Пуркинье и клеток-зерен. Амилоидные бляшки отсутствуют.

Отмечается утрата нейронов в нижней оливе более чем на 50%.

Установлено, что при ФСИ, несмотря на отсутствие выраженных

морфологических изменений в различных областях мозга, иммуноцитохимически

выявляется распространенное отложение патологической изоформы PrPSc,

устойчивой к протеазе. Это согласуется с гипотезой, что накопление PrPSc

предшествует развитию морфологических изменений мозга и является причиной

нарушения функции нейронов.

***

Расширение клинического спектра прионных болезней человека произошло

благодаря достижениям в области молекулярной генетики и нейрохимии прионных

заболеваний. Эти достижения в свою очередь сопровождались более детальным

изучением патогенетических механизмов и структурных изменений,

развивающихся в ЦНС при различных формах этих заболеваний. Современные

методы исследования, особенно иммуноцитохимические, позволили выявить более

широкий спектр изменений в ЦНС, чем это было описано ранее, до открытия

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6