гормоносинтетическая активность щитовидной железы, проявляются признаки

гипофункции, которые исчезают только через две недели после окончания

невротизирующего воздействия.

Участие системы гипофиз-щитовидная железа в адаптации организма к

неблагоприятным условиям среды отмечается в исследованиях Раменской Е.Б.

Она отмечает у аборигенов Заполярья несколько большую стабильность

взаимообусловленности эволюционно сложившихся гормональных реакций,

служущюю адаптационнным механизмом. У представителей аборигенов, имеющих

больший срок исторического проживания (ненцев и эскимосов по сравнению с

чукчами и коми) обнаруженные особенности более выражены. Изменения

заключались в повышении уровня тироксина по сравннию со среднеширотным

или уровнем, характерным для приезжих жителей.

Таблица 2. Показатели в системе гипофиз-щитовидная железа у

представителей различных групп населения севера.

|группы\гормоны |Пол|ТТГ,мЕД/л |Т4, нмоль.л |Т3,нмоль/л |

|Среднеширотная | |2,50(0,30 |97,0(1,73 |1,72(0,06 |

|норма | | | | |

|Жители г. |М |2,56(0,10 |108,35(1,51 |1,68(0,03 |

|Архангельска | | | | |

| |Ж |2,74(0,10 |114,33(1,62 |1,75(0,03 |

|Приезжие жители |М |2,28(0,06 |103,94(1,08 |1,65(0,02 |

|Заполярья | | | | |

| |Ж |2,39(0,08 |106,97(1,64 |1,68(0,03 |

|Местные жители |М |2,32(0,11 |106,79(1,85 |1,75(0,03 |

|Заполярья | | | | |

| |Ж |2,85(0,11 |112,18(1,98 |1,64(0,02 |

|Аборигены |М |2,28(0,10 |113,33(1,76 |1,76(0,03 |

| |Ж |2,69(0,10 |113,93(1,39 |1,67(0,02 |

Метаболизм тиреоидных гормонов.

Одним из основных направлений метаболизма тиреоидных гормонов является

дейодирование. Дейодирование осуществляется специфическими ферментами -

дейодиназами. 5-дейодиназа ответственна за удаление одного атома йода из

тироксина в 5-ом положении ?-кольца (ближнего к боковой цепи молекулы),

что приводит к образованию рТ3, а действие 5'-дейодиназы приводит к

образованию Т3.

Кроме описанного ранее механизма дейодирования тироксина в щитовидной

железе, потеря тироксином одного атома йода может проходить и в других

органах. Исследованиями установлено наличие 5'-дейодиназы в почках,

печени, культуре фибробластов, а 5-дейодиназы также в плаценте человека.

Показано, что 5'-дейодирование тиронинов в печени опосредуется

микросомальными ферментами ЭПР. Дейодированию в печени подвергается до

75% метаболизируемого тироксина.

Дейодирование тиреоидных гормонов является важнейшим направлением их

метаболизма, но не только. Предполагается, что основным действующим

гормоном является Т3, а тироксин является его предшественником -

прогормоном, обеспечивающим постоянный запас гормона в малоактивной

форме. Т4 связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством в 10 раз

более слабым, чем Т3, т.е. преобладающей метаболически активной формой

гормона действительно является Т3. Таким образом, дейодирование важно не

только для деактивации и выведения гормона из организма, но и для

достижения им оптимального биологического эффекта.

Доказательством того, что Т4 скорее служит прогормоном Т3 являются

исследования с применением радиологического метода, показавшие, что 80%

циркулирующего в крови Т3 являются продуктами дейодирования Т4, а 20%

непосредственно образуются в щитовидной железе. Из 42 нмоль

трийодтиронина, образующегося в организме в сутки, лишь 5% образуется

непосредственно в щитовидной железе, 95% образуется из тироксина.

Превращение тироксина в Т3 ингибируется пропилтиоурацилом и

пропранололом.

Трийодтиронин не единственный продукт дейодирования тироксина. Кроме

него образуется реверсивный (обратный) трийодтиронин, который является

практически неактивным агентом и образуется в относительно больших

количествах при некоторых хронических болезнях, при углеводном голодании

у плодов. В норме 34% Т4 дейодируется до Т3, 42% до рТ3, а оставшиеся

24% непосредственно участвуют в регуляции обменных процессов,

разрушается и экскретируется. Таким образом, в сутки вырабатывается 83-

93 мкг Т4, 22,6-44,8 мкг Т3 и 17-52 мкг рТ3. Концентрация обратного

трийодтиронина в плазме составляет от 14 до 40 нг/100 мл (22,2±2

нг/100мл), а время его распада 5-6 часов. Полагают, что рТ3 является

одним из регуляторов конверсии Т4 в Т3 в клетках тканей-мишеней

(ингибирует реакцию частичного дейодирования Т4 и превращения его в Т3).

Содержание рТ3 резко повышается при состояниях, когда необходимо сберечь

энергию или предохранить организм от перегревания (при голодании,

повышении температуры тела, заболеваниях печени и почек, а также в

пожилом и старческом возрасте). Определение сывороточного уровня рТ3

помогает при диагностике гипер- и гипотиреоза, связанных с нарушениями

дейодирования тироксина. Он повышено при болезни Грейвса и понижен при

гипотиреозе.

По данным радиоиммунологического метода диагностики можно определить

динамику уровня общего тироксина в онтогенезе. У плода во время первой

половины беременности тироксин неопределим или находится на нижней

границе чувствительности метода. Во второй половине внутриутробного

развития отмечается его резкое повышение; его уровень находится на

нижней границе уровня для здорового взрослого человека. В первые часы

после рождения уровень тироксина начинает повышаться и практически

достигает уровня, характерного для взрослого в норме в течение первых 2-

3 дней, а к шести годам окончательно устанавливается 'взрослый' уровень

гормона. После 60-65 лет уровень тироксина в крови незначительно

снижается. Уровень общего трийодтиронина в крови новорождённого

составляет от четверти до трети уровня, наблюдаемого у взрослых, а к 1-2

суткам достигает уровня, регистрируемого у взрослых. В раннем детском

возрасте концентрация Т3 несколько уменьшается, восстанавливаясь в

подростковом, а после 65 наблюдается её снижение, более значительное по

сравнению с уровнем тироксина. Содержание обратного Т3 у новорождённых

резко повышено, но в течение первых недель уровень трийодтиронинов

достигает пропорции, характерной для взрослых.

Пониженное содержание гормонов щитовидной железы у плода и

новорожденного приводит к развитию кретинизма - заболевания, которое

характеризуется множественными нарушениями и тяжелой необратимой

задержкой умственного развития. При возникновении гипотиреоза у детей

старшего возраста наблюдается отставание в росте без задержки

умственного развития.

Из общего количества трийодтиронинов метаболизируется 80%, остальная

часть выделяется в неизменном виде. Превращения трийодтиронинов приводят

к образованию 3,5-дийодтиронона, 3,3'-дийодтиронина, 3'5'-дийодтиронина,

3'-монойодтиронина, нейодированного тиронина, а также, альтернативно,

разрыв связи между кольцами с образованием йодтирозинов (МИТ и ДИТ).

Другие пути метаболизма тиреоидных гормонов включают инактивацию

дезаминированием и декарбоксилированием остатка аланина боковой цепи.

Образование конъюгатов в печени (с ?-глюкуроновой и серной кислотой)

приводит к формированию более гидрофильных молекул, которые выделяются в

желчь, снова всасываются, дейодируются в почках и выделяются с мочой.

Регуляция синтеза и высвобождения гормона щитовидной железы.

Главными компонентами системы регуляции уровня тиреоидных гормонов

являются тиреолиберин - ТТ-релизинг-фактор (ТРФ) гипоталамуса,

тиреотропин, Т3 и Т4. Т3 и Т4 тормозят свой собственный синтез по

механизму обратной связи. Очевидно, медиатором этого процесса является

Т3, т.к. Т4 в гипофизе дейодируется. При этом ингибируется высвобождение

тиреотропина. Т3 также может подавлять высвобождение или секрецию ТРФ.

Стимулом для повышения секреции ТРФ и ТТГ, таким образом, становится

понижение концентрации тиреоидных гормонов в крови.

ТРФ (тиреолиберин) секретируется в гипоталамусе нерибосомальным путём

из аминокислотных предшественников при участии ТРФ-синтетазы. Полученный

синтетическим путём ТРФ, представляет собой полипептид состоящий из 3

аминокислот: пироглутаминовая кислота -гистидин - глутаминовая кислота -

NH2. ТРФ, подобно другим гипоталамическим нейрогормонам может влиять не

только на секрецию ТТГ, но и на его синтез. ТРФ может избирательно

воздействовать на мембранные рецепторы гипофизарных клеток, опосредуя

свой эффект через инозитол-фосфатидный механизм, причем продукты распада

инозитол-фосфатида высвобождая ионы Ca++, активируют ряд важных для

метаболического ответа ферментов. Кроме того, фосфорилирование некоторых

структур биологических мембран клетки приводит к немедленному

освобождению накопленных в гранулах гормонов.

Выделяемый в ответ на стимуляцию тиреолиберином тиреотропин

представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 28000 Да.

Углеводная часть молекулы составляет 15% её массы. Молекула состоит из

двух субъединиц - ?- и ?-цепей.

Действие ТТГ на щитовидную железу определяется мембранно-цитозольным

механизмом и сопровождается стимуляцией захвата йода, ускорением

йодирования тиреоглобулина, стимуляцией резорбции коллоида и выброса

тиреотропных гормонов в кровь в течение первых 30 минут. В дальнейшем в

щитовидной железе наблюдается интенсификация синтеза фосфолипидов,

белка, РНК и ДНК.

Гипофиз в норме вырабатывает от 30 до 200 мЕД гормона в сутки, а его

активность подчинена биоритмам организма. Так, максимальный пик

концентрации гормона (до 200% основного) наблюдается в первые часы сна.

Концентрация ТТГ в крови взрослого здорового человека, определённая

радиоиммунологическим методом, составляет 2-8 мЕД/л.

Надо заметить, что даже полная блокада синтеза тиреоидных гормонов

(например, при лечении антитиреоидными средствами) не будет обязательно

означать немедленное понижение их концентрации в крови человека.

Щитовидная железа содержит достаточное количество гормонов, чтобы

обеспечить поддержание достаточного их уровня в крови в течение

нескольких недель. Имеются также внетиреоидные запасы гормонов в печени

и связанной с белками-переносчиками форме. Некоторую дополнительную роль

играет саморегуляция функции щитовидной железы при недостатке йода.

Некоторую дополнительную регуляцию выработки гормонов может оказать

связанный с соматостатином механизм. Т3 и Т4 усиливают высвобождение

соматостатина, а он в свою очередь ингибирует секрецию тиреотропина

гипофизом.

Механизм действия тиреоидных гормонов.

Значение тиреоидных гормонов.

Тиреоидные гормоны необходимы для нормального роста и развития организма.

Они повышают потребление кислорода тканями, увеличивают частоту сердечных

сокращений, интенсифицируют синтез и деградацию белков и липидов. Снижение

биосинтеза и секреции этих гормонов приводит к задержке психического и

физического развития, к нарушению дифференцировки тканей и задержке

функционального созревания ЦНС. При этом отмечается снижение поглощения O2

организмом, брадикардия, накопление мукополисахаридов в коже, повышение

концентрации липидов и холестерина в крови, гипотермия, нарушение

превращений многих эндогенных метаболитов и лекарственных средств.

Механизм действия.

Гормоны щитовидной железы воздействуют на обменные процессы в клетке за

счет активации механизмов генной транскрипции. Первым этапом в механизме

действия является связывание тиреоидных гормонов с ядерными рецепторами.

Этот процесс в печени и почках подопытных крыс отмечается уже через 30

минут после введения Т3, причём среднее время диссоциации из связи с

рецептором составляет для Т3 15 минут. Очевидно, биологическая роль

принадлежит в большей степени этому гормону, т.к. для него степень сродства

к ядерным рецепторам клеток-мишеней в 10 раз превышает таковую для Т4.

Определена и природа ядерных рецепторов, связывающих Т3, это белок, не

относящийся к гистонам, с молекулярной массой 50500 Да. Тиреоидные гормоны

связываются и с определёнными низкомолекулярными структурами в цитоплазме,

роль которых возможно состоит в удержании гормонов поблизости от истинных

Страницы: 1, 2, 3, 4