кортизола и АКТГ при этой патологии не развивается гиперплазия коры

надпочечников, чем эта патология отличается от перечисленных выше.

Мозговой слой надпочечника и симпатическая нервная система являются

производными нервного гребешка, т.е. имеют нейроэктодермальное

происхождение и служат местом образования катехоламинов, к которым относят

дофамин, норадреналин и адреналин. Биосинтез этих низкомолекулярных веществ

происходит в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника, ЦНС и

адренергических симпатических волокнах постганглионарных нейронов.

Катехоламины являются нейротрансмиттерами, которые опосредуют функцию ЦНС и

симпатической нервной системы, принимая основное участие в регуляции

сердечно-сосудистой системы. Исходным продуктом для образования

катехоламинов является тирозин, который с помощью ряда соединений

превращается в адреналин (схема 34).

Схема 34. Синтез катехоламинов.

Вначале происходит гидроксилирование тирозина с образованием

дигидроксифенилаланина (ДОФА). Он является предшественником катехоламинов,

не обладает биологической активностью, но легко проникает через

гематоэнцефалический барьер. Образование ДОФА происходит при участии

фермента тирозингидроксилазы (а), которая выявляется в мозговом слое

надпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемых симпатический нервной системой.

Активность тирозингидроксилазы и гидроксилирование тирозина являются

основным звеном в биосинтезе катехоламинов, лимитирующим его скорость.

Накопление фенилаланина и его метаболитов угнетает активность

тирозингидроксилазы, поэтому при фенилкетонурии синтез катехоламинов

снижен. Посредством ДОФА-декарбоксилазы (б) ДОФА превращается в

дегидроксифенилэтиламин (дофамин), который при участии дофамин-b-оксидазы

(в) и норадреналин-N-метилтрансферазы (г) превращается в норадреналин, а

затем в адреналин.

Установлено, что гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА происходит

в митохондриях хромаффинных клеток. Декарбоксилирование ДОФА и образование

дофамина осуществляется в цитозоле клетки, где в растворенном виде

присутствуют ДОФА-декарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого

этапа биосинтеза катехоламинов. Дофамин попадает в гранулы клеток или

терминали аксонов и в присутствии дофамин-b-оксидазы превращается в

норадреналин. Далее норадреналин снова выходит в цитоплазму и,

превратившись в адреналин, повторно поглощается гранулами.

Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат

резервуаром, местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов,

гранулы содержат липиды, нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В

гранулах мозгового слоя надпочечников содержится 80% адреналина и 20%

норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза; при

этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.

Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из

цитозоля клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом

“складирования” адреналина и норадреналина, предохраняют их от воздействия

моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на нервную стимуляцию высвобождают

катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные

системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией

транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и

кортикостероидов.

В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие

лишь норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях

симпатической нервной системы. Норадреналин выявлен в головном и спинном

мозге, наибольшая концентрация – в области гипоталамуса. Содержание

адреналина в этих областях незначительно. Около 80% содержащегося здесь

норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях. Следует

отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса

и других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.

Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из

окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких

физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая

нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др.

Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который

поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы.

Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где

накапливаются или метаболизируются прямо пропорционально симпатической

иннервации тканей.

Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем

катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). КОМТ является

внутриклеточным ферментом, который локализуется в цитоплазме. Считается,

что около 50% КОМТ находится в синаптосомах центральной и периферической

нервной системы, а остальная часть (50-55%) приходится на другие органы –

печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту, матку, жировую

ткань, эритроциты.

МАО широко представлена в тканях организма (печень, почки, желудок,

кишечник, нервная ткань, головной мозг, сердце, половые железы,

надпочечники, тромбоциты) и локализуется на наружной мембране митохондрий.

В мозговом веществе надпочечников большая часть МАО располагается в

митохондриях и лишь незначительное ее количество выявляется в гранулах

хромаффинных клеток.

Выявлены два изофермента: МАО-А и МАО-В. МАО-А – фермент нервной клетки,

дезаминирующей серотонин, адреналин и норадреналин. МАО-В выявляется в

других тканях. На схеме 35 показан обмен катехоламинов, а также их

содержание в крови и моче практически здоровых лиц.

Схема 35. Метаболизм и мочевая экскреция катехоламинов. МАО –

моноаминоксидаза; КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза.

Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через

адренергические рецепторы, которые можно представить как трансмембранные

белки, имеющие 7 трансмембранных фрагментов, а также внеклеточный

(аминотерминальный) и внутриклеточный (карбокситерминальный) концы. Эти

области адренорецептора ответственны за комплексирование с катехоламинами и

хотя имеют очень близкую последовательность аминокислот, но они обладают

определенной селективной чувствительностью к различным дофаминовым

агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом

сегменте, которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше

отмечалось, что G-белки состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование

гормона с соответствующим рецептором сопровождается диссоциацией a-

субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает ГДФ на a-

субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-

ГТФ активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому

эффекту гормона. В результате такого взаимодействия инициируются

внутриклеточные процессы, приводящие к физиологическому эффекту. Различают

a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в свою очередь

подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют

сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением

периферических сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения,

тогда как a2-адренергические рецепторы в случае их активирования ингибируют

высвобождение норадреналина. Исследованиями последних лет показано, что a1

в свою очередь подразделяются на a1А, a1В, a1С и a1D, тогда как a2-

рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин являются

агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-

рецептора. Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и

раувольсцин – к селективным антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и

феноксибензамин действуют подобным образом на оба типа рецепторов. b-

Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие прямое

стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию

гладких мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени.

Агонистом для b-рецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов –

добутамин, для b2-рецепторов – прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов

BRL37344. Адреналин и норадреналин являются равнозначными агонистами для b1-

рецепторов, тогда как норадреналин является слабым агонистом для b2-

рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1-

рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические

рецепторы локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.

a-Адренергические рецепторы, как указывалось выше, также подразделяются на

2 вида: a1- и a2-рецепторы. В постсинаптических окончаниях локализуются

преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2-рецепторы расположены в

пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение

катехоламинов из окончаний симпатических нервов.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние

стимуляции a-, и b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций

желудочно-кишечного тракта и сердца безусловно является результатом

активации как a-, так и b-рецепторов.

Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-

рецепторный механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина,

паратгормона, кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-

рецепторный механизм угнетают секрецию инсулина.

В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических

рецепторов – дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1,

D2, D4, D5 подтипы этих рецепторов), но не на другие катехоламины. Они

выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие области), в сосудах почек. Гипоталамус

модулирует функцию передней доли гипофиза посредством не только

гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что для

стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и

СТГ требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100

мкг) по сравнению с дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты

бромокриптин и лерготрил угнетают секрецию пролактина в результате того,

что являются агонистами дофаминовых, а правильнее D2-рецепторов,тогда как

фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является клозапин. D2-

агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии,

гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.

На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы –

иммунологически близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна

транформация a- в b-рецепторы. Это позволило высказать предположение, что a-

и b-рецепторы представляют собой аллостерические конформации одной и той

же структуры.

b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного

фермента аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ,

фосфорилирование специфических белков.

Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием

гуанин-нуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к

снижению активности каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению

образования цАМФ. a1-Адренергическое влияние опосредуется кальций-

полифосфоинозидной системой (см. выше). Комплексирование гормона

(катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной системы:

образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата

(ИФ3). Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а

диацилглицерин активирует специфические протеинкиназы, фосфорилирующие

определенные ферменты, что и проявляется различным биологическим эффектом.

Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости

утилизации энергии и повышения мобилизации энергетических запасов для

использования их в тканях. Стимуляция обменных процессов сопровождается

повышением образования тепла (термогенез) и при этом увеличивается

потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии

обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к

прямому действию катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и

через поджелудочную железу: через a- рецепторный механизм снижается

секреция инсулина и через b-рецепторный механизм стимулируется

высвобождение глюкагона.

При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720

кДж, или 400 ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200

ккал) гликогена. Влияние катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза

осуществляется как через активацию аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы),

так и механизмом, связанным с изменением вхождения Са++ в клетку (a-

рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к

увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза,

индуцированного катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается

от того, что, описано для печени.

Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135

000 ккал). Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы

триглицеридов, что опосредуется через b3-адренергические рецепторы с

последующим активированием аденилатциклазы и цАМФ. Имеются сообщения, что

стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость липолиза.

Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его

количество составляет 6 кг (103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием

катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя увеличивается синтез многих

специфических белков. В основном для расхода энергии мобилизуются запасы

жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники

энергии израсходованы.

Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени,

где для образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти

процессы опосредуются через активацию a-адренергических рецепторов.

Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико.

Наряду с непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают

опосредованное действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин,

глюкагон, ренин-ангиотензинная система и др.).

Страницы: 1, 2, 3