проявляет , но только “ приспосабливается “ и распространяется по различным

органам и тканям . В течение нескольких недель продолжается так называемый

инкубационный ( скрытый ) период ВИЧ -инфекции . В это время человек уже

зражён , но выявить инфекцию практически ещё не возможно . Затем у

инфицированного человека не редко ( но не всегда ) развивается острая

стадия ВИЧ -инфекции , которая протекает как “ грипоподобное заболевание “

.

Жизненный цикл ВИЧ включает ряд последовательных стадий ( рис .5 ) .

На первом этапе происходит специфическое взаимодействие оболочечьных белков

вируса gр 120 с рецепторными белками клетки - мишени . Затем вирусные

частицы захватываются клеткой путем эндоцитоза и в цитоплазме освобождаются

от оболочки ( стадия “ раздевания“ ). Вероятно , принципиальную роль в

проникновении вируса в клетку играет активация белков ВИЧ протеинкиназами

клетки. После этого этапа с помощью обратной транскриптизы осуществляется

синтез ДНК на матрице вирусной РНК . Молекулы новообразованной

вирусспецефической ДНК принимают кольцевидную форму ( циркуляризация ) и

мигрируют из цитоплазмы в ядро , где встраиваются (интеграция ) в геном

поражённой клетки . Часть вирусоспецефической ДНК при этом в течение

длительного времени остаётся в цитоплазме , не будучи интегрированной с ДНК

клетки-хозяина . Экспрессия вирусных генов приводит в конечном счёте к

продукции вирусспецефических РНК и белков, что определяет последующую

сборку новых вирионов, “ отпочковывающихся “ от поверхности инфицированной

клетки .

В настоящее время известно три возбудителя СПИДа : ВИЧ--1 , ВИЧ-2

, ВИЧ-3 . ВИЧ -1 ( о нём рассказано выше ) вызывает заболевание

преимущественно в странах Северной Африки и Европы . В 1986 году сотрудники

Института Пастера выделили у больных на территории Западной Африки другой

вариант возбудителя СПИД - ВИЧ 2 . Он в значительно большей степени похож

на вирус иммунодефицита обезьян . Сегодня частота распространения ВИЧ 2

среди больных СПИД и вирусоносителей составляет 0,2%. В 1988 году выявлен

ВИЧ -3 от больных СПИДом , проживающих в Южной Африки .

Антигенный состав ВИЧ 2 отличается от такового ВИЧ 1. Поверхностный

эпимемдранный гликопротеид имеет несколько меньшую молекулярную массу , чем

gр 120 , и обозначается gр 105 . Тем не менее gр 105 проявляет такое же

выраженное сродство крецепторным белкам клетки - мишени. Среди сердцевинных

белков ВИЧ 2 идентифицированы обладающие антигенными свойствами протеины р

26 и р 16 .

Геном ВИЧ 2 несколько больше , чем ВИЧ 1 , и насчитывает 9671

нуклеотид . Структура генома 2-х оказанных возбудителей СПИД построена по

общему принципу , за исключением того , что регуляторный ген vpx ВИЧ 2 по

своим характеристикам отличается от гена vif , находящегося в почти

аналогичномрегионе РНК ВИЧ 1. Считается , что ВИЧ 2 характеризуется менее

выраженным инфекционным свойством , а процесс , вызванный данным вирусом ,

- большей длительностью бессиптомного носительства , чем инфекция ВИЧ 1 .

Как ВИЧ 2,так и ВИЧ 1 отличаются относительно невысокой устойчивостью к

физическим факторам среды и действию наиболее распространённых

дезинфицирующих средств . Под влиянием 0,5 % раствора гипохлорита кальция ,

50 - 70 % раствора этилового спирта вирус инактевируется в течение

нескольких секунд . Однако к действию ультрафиолетового и рентгеновского

излучения ВИЧ проявляет относительно резистентность.

Совершенно однозначным представляется факт теснейшей связи

патогенного действия ВИЧ с высоким сродством оболочечных структур вируса к

компонентам рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток. Именно

сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105- в случае ВИЧ-2)

к клеточному рецептору, обозначаемому CD4, обусловливает возможность

ин7фицирования ВИЧ клеток-мишеней.С учётом того, какие именно типы клеток

несут на цитоплазматической мембране CD4-рецептор , становятся очевидным,

что клетками-мишенями для возбудителя СПИД являются: Т-лимфоциты-хелперы,

макрофаги и моноциты. Из неиммунокомпетентных клеточных элементов

носителями CD4 и ,следовательно, резервуарами ВИЧ можно считать астроциты-

глиальные клетки ЦНС, эпителиальные клетки слизистой оболочки прямой кишки

и сосудистый эндотелий (Ward J. M. et al.,1987). При этом наиболее ранним

этапом развития ВИЧ-инфекции является поражение именно Т-лимфоцитов-

хелперов/индукторов (CD4+ - лимфоциты). Казавшееся до настоящего времени

однозначным мнение о том , что после прикрепления (адгезии) оболочечного

белка gp120 к CD4 на мембране Т-хелпера/индуктора происходит пассивный

эндоцитоз вирусной частицы, сегодня может быть дополнена и корригировано.

Показано (Weber J. N., Weiss R. A.,1988), что чрезвычайно существенная роль

в проникновении ВИЧ в клетку-мишень принадлежит описанному ранее

гликопротеиды gp41. Исследователи полагают, что после адгезий вируса

образующийся надмолекулярный комплекс ( gp120 (gp105)-CD4) смещается,

освобождая на мембране Т-хелпера/индуктора зону для контакта с gp41.

Последний, “ввинчиваясь” в плазматическую мембрану поражённой клетки,

модифицирует её свойства таким образом, что последующее проникновение

вириона в клетку значительно облегчается. Подтверждением сказанного

являются результаты исследований влияния моноклональных антител к gp41 на

процессы взаимодействия ВИЧ с клетками-мишенями in vitro, согласно которым

названные антитела почти полностью предотвращали слияние вируса с клеткой.

Полученные данные, вероятно, будут использованы при создании вакцины против

вируса СПИД.

Убедительно показано (Кульберг А. Я., 1988), что в структуре молекулы

gp120 имеются участки, весьма сходные по составу и, следовательно,

антигенным свойством с определёнными зонами внеклеточных частей рецепторов

к белковым и полипептидным гормонам. Степень гомологии аминокислотного

состава gp120 и названных рецепторных белков достигает 40-45%. При анализе

аминокислотных последовательностей в консервативных зонах антигенов HLA

(лейкоцитарные антигены гистосовместимости) класса II и оболочечных белках

13 изолятов ВИЧ выявлена гомология N-терминального домена антигенов HLA-DR

и HLA-DQ (аминокислоты 19-25) и С- концевого домена белка gp41 (

аминокислоты 838-844) (Golding H. et al.,1988). Таким образом, индукторами

аутоиммунных реакций у больных СПИД являются оба поверхностных

гликопротеида ВИЧ- gp120 и gp41.

Существенным дополнением к характеристике механизмов аутоиммунных

процессов на фоне ВИЧ-инфекции служат результаты исследований Stricker R.

B. et al.(1987), согласно которым извращённая продукция антител в этих

условиях направлена также против полиморфных антигенов HLA-DR, обнаруженных

на поверхности клеток Лангерганса слизистых оболочек.

Подводя итоги анализа роли аутоагрессивных механизмов в формировании

иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией, уместно привести вывод профессора

Люка Монтанье- одного из первооткрывателей вируса СПИД: в основе СПИД

скорее лежит аутоиммуный процес с направленностью эффектов на Т-лимфоциты-

хелперы, чем прямой цитопатический эффект ВИЧ (Montagnier L.,1987).

Тем не менее, прямое цитопатическое действие вируса становится всё

более значимым по мере прогрессирующего истощения CD4+ - клеточной

субпопуляции, которое в течение длительного времени остаётся феноменом

аутоиммуного происхождения (рис.6).

Помимо ускорения гибели CD4+ - лимфоцитов ВИЧ нарушает процесс

распознавания инфицированных Т- хелперов/индукторов клетками,

осуществляющими контроль за численностью клеточной популяции, заражённой

любыми вирусами. Речь идёт о фракции Т-супрессоров/цитотоксических

лимфоцитов, несущих на своей плазматической мембране рецептор CD8. Эти CD8+

- лимфоциты распознают клетки, инфицированные вирусами, “узнавая”

вирусиндуцированные антигены на их поверхности. Однако непременным условием

такого распознавания должно быть наличие на поверхности заражённой клетки,

наряду с вирусиндуцированными антигенами, так называемых белков главного

комплекса гистосовместимости класса I (ГКГ I). Эти белки имеются на

цитоплазматической мембране всех клеток, обладающих ядром. Идентифицировав

названные мембранные антигены, CD8+ - лимфоциты разрушают клетки,

поражённые вирусом (рис. 7).

В отличие от возбудителей других вирусных инфекций, ВИЧ, по-видимому,

кодирует синтез белков ГКГ I с изменённой структурой, которую CD8+ -

лимфоциты не способны распозновать. В результате лизис Т-цитотоксическими

лимфоцитами инфицированных CD4+ - клеток не наступает, несмотря на

присутствие вирусиндуцированных антигенов на их плазматической мембране.

В определённой мере уничтожение заражённых CD4+ - лимфоцитов всё же

имеет место, но реализуется оно, вероятно, иным путём. При наличии на

поверхности CD4+ - клеток адгезированных вирионов и при условии присутствия

в кровотоке антител к ВИЧ такие клетки уничтожаются лимфоцитами -

эффекторами антителозависимой клеточной цитотоксичности. Данная гипотеза

получила своё подтверждение в клинических наблюдениях за больными

гемофилией - носителями ВИЧ (Ekert H., 1987).

Тем не менее, подобный механизм элиминации заражённых клеток,

несмотря на компенсаторный характер и саногенную направленность, вносит

свой негативный вклад в развитие истощения субпопуляции CD4+ - лимфоцитов,

которой принадлежит центральная роль в обеспечении функций клеточного

иммунитета. Действительно, CD4+ - лимфоциты, с одной стороны, распознают

антигены на поверхности антигенпрезентирующих клеток; с другой стороны,

путём непосредственных межклеточных контактов и посредством секреции

лимфокинов (интерлейкин-2, гамма-интерферон) они обеспечивают кооперацию

иммунокомпетентных клеток в динамике иммунной реакции. С учётом сказанного

становиться понятно, почему истощение количества CD4+ - клеток и

формирование их функциональной неполноценности приводит к такому

многостороннему дисбалансу и в конечном счёте к дефициту иммунного ответа.

Необходимо подчеркнуть, что на ранних этапах течения ВИЧ-инфекции,

когда ещё не происходит выраженного снижения количества CD4+ - клеток,

особое значение в развитии дисбаланса иммунной системы принадлежит

нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов. Сказанное

подтверждают результаты исследований Harper М. Е. (1986), согласно которым

доля инфицированных CD4+ - лимфоцитов не превышает 0,01% их числа. Другим

объяснением такого кажущегося противоречия между крайне малым количеством

заражённых лимфоцитов и выраженной картиной иммунодефицита могут служить

данные о секреции инфицированными клетками “растворимого фактора супрессии”

белковой природы, возможно являющегося компонентов оболочки ВИЧ.

Растворимый фактор супрессии в значительной мере нарушает координационные

взаимодействия CD4+ - клеток с другими лимфоцитарными субпопуляциями.

Самого пристального внимания заслуживают результаты работы Cheynier

R. et al. (1988), в соответствии с которыми ВИЧ-1 способен активно

реплицироваться также в CD8+ - лимфоцитах (Т-супрессоры/цитотоксические

клетки) in vitro. Если репликация ВИЧ в CD8+ - клетках имеет место in vivo,

то можно было бы полагать, что последующая инактивация вирусом Т-

супрессорной субпопуляции является существенным дополнительным фактором,

способствующим развитию аутоиммунной реакции у инфицированных ВИЧ. С другой

стороны, данный феномен мог бы объяснить тот кажущийся удивительным факт,

что у части больных СПИД наблюдается истощение периферического пула как Т-

хелперов, так и Т-супрессоров.

Другой важный механизм нарушения функциональных контактов между CD4+

- клетками и лимфоцитами иных подклассов заключается в несостоятельности

распознования СD4+ - лимфоцитами антигенов ВИЧ, предоставляемых

специализированными клетками. Необходимо напомнить, что процесс

идентификации СD4+ - лимфоцитами любых антигенов, появляющихся на

поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, макрофагов), возможен

лишь при наличии на плазматической мембране последних ещё одного типа

Страницы: 1, 2, 3, 4