кислоты, точнее S-2-(3-аминопропиламино) этиловый эфир тиофосфорной

кислоты. Его химическая формула

O

II

H2N—СН2—СН2—СН2—NH—СН2—СН2—S—Р—ОН.

|

ОН

Это — белое кристаллическое вещество, довольно хорошо растворимое в воде,

с резким чесночным запахом. Температуру плавления определили Свердлов и

соавт. (1974) в интервале от 145 до 147 °С.

О синтезе гаммафоса сообщили в 1969 г. Piper и соавт. В том же году

радиозащитное действие гаммафоса у мышей описали Yuhas и Storer.

Из группы производных тиофосфорной кислоты большое внимание уделяется

защитному действию цистафоса (WR-638) S-2-аминоэтилтиофосфорной кислоты.

О

II

H2N— СН2— СН2— S— Р— ОН.

|

ОН

В 1959 г. это вещество синтезировал Akerfeldt. Одновременно было описано

его радиозащитное действие. Оно особенно эффективно при нейтронном

облучении мышей.

Интересные малотоксичные вещества синтезировали ученый Пантев и соавторы

в 1973г. Путем соединения цистеамина с аденозинтрифосфатом (АТФ) было

создано эффективное защитное средство цитрифос, а соединением молекул АЭТ и

АТФ — радиозащитное вещество адетурон. Последнее эффективно и в случае

пролонгированного облучения низкой мощности.

Значительный интерес радиобиологов вызывает 2-меркаптопропионилглицин,

сокращенно обозначаемый МПГ. Он представляет собой нетоксичное

радиозащитное веществ. Защитная доза МПГ была определена у мышей — 20 мг/кг

при внутрибрюшинном введении, тогда как средняя летальная доза препарата

достигает 2100 мг/кг. Многие соврменные ученые считают это вещество, наряду

с гаммафосом, наиболее перспективным из всех серосодержащих

радиопротекторов для клинического применения.

Производные индолилалкиламинов

Основными представителями этой группы химических радиопротекторов

являются серотонин и мексамин. Оба вещества — производные триптамина

Рис 1

Серотонин. В химическом отношении серотонин представляет собой 5-

гидрокситриптамин (5-ГТ).

Рис 2

Серотонин обладает амфотерными свойствами. В физиологических условиях

ведет себя как основание и только при рН > 10 обнаруживает свойства

кислоты. Несвязанный серотонин легко растворяется в воде и с трудом — в

органических растворителях. Он легко кристаллизуется до белой

кристаллической соли в форме креатининсульфата, относительная молекулярная

масса которого составляет 405,37. Из-за значительной нестабильности

растворов необходимо постоянно готовить свежие растворы серотонина,

предохранять их от света и высокой температуры.

Радиозащитное действие серотонина было описано еще в 1952 г. сотрудниками

двух лабораторий независимо друг от друга (Bacq, Herve; Gray и соавторы).

Мексамин. Его химическая формула очень близка к формуле серотонина.

Мексамин является 5-метокситриптамином, сокращенно 5-МОТ.

Рис 3

Мексамин легко образует соли. Чаще всего применяется гидрохлорид 5-

метокситриптамина. Это белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в

воде, с температурой плавления 240—243 °С и относительной молекулярной

массой 226,72.

Радиозащитное действие мексамина впервые описали Красных и соавт. (1962).

Главным основанием для разделения химических радиопротекторов

кратковременного действия на две группы служит различие в химической

структуре веществ; другое важное основание — представление о различных

механизмах их действия. Схематично можно представить, что радиозащитное

действие серосодержащих веществ реализуется в зависимости от достигнутой

концентрации их в клетках радиочувствительных тканей, тогда как производные

индолилалкиламинов повышают радиорезистентность тканей и всего организма

млекопитающего главным образом благодаря развитию гипоксии вследствие

сосудосуживающего фармакологического действия серотонина и мексамина.

(Далее об этом будет упомянуто).

Представление о разных механизмах радиозащитного действия двух типов

протекторов потребовало подтверждения защитного эффекта комбинаций

различных протекторов. Их вводили одновременно в одном растворе (коктейле)

либо отдельными порциями одним и тем же или разными способами. Таким

образом создалась третья большая группа — комбинации радиопротекторов,

также предназначенные для однократной и кратковременной защиты от

облучения.

Комбинация радиозащитных веществ

Обычно испытывается радиозащитное действие двухкомпонентных комбинаций,

однако не составляют исключения и многокомпонентные рецептуры. Все

комбинации испытываются с тем, чтобы свести к приемлемому минимуму дозу

отдельных компонентов с целью ослабления их нежелательного побочного

действия и достижения наибольшего защитного эффекта.

Чаще всего комбинация защитных веществ вводится в одном растворе и одним

способом. Однако описаны сочетания различных способов парентерального

введения либо перорального и парентерального введения разных

радиопротекторов. При этом все компоненты не должны вводиться одновременно,

а лишь через определенные интервалы.

Комбинация серосодержащих протекторов и производных индолилалкиламинов.

Двухкомпонентная рецептура протекторов с разными механизмами действия

логически оправдана. Уже в конце 50-х годов был испытан ряд комбинаций

серосодержащих протекторов с индолилалкиламинами. Одна из первых комбинаций

такого рода, состоящая из цистеина и триптамина, была испытана Романцевым и

Савичем в 1958 г. Если при использовании отдельных протекторов перед

летальным общим облучением выживало 20—30% крыс, то совместное применение

этих протекторов повышало выживаемость животных до 70%.

За этим исследованием последовал анализ целого ряда двухкомпонентных

рецептур протекторов из обеих основных групп химических радиозащитных

веществ.

В большинстве рецептур дозы отдельных компонентов подбирались опытным

путем в течение нескольких лет. Затем стали применять фармакологический

метод. Первоначально таким методом изобол определяли количественные

соотношения токсичности и защитного действия комбинаций радиопротекторов.

Таким путем можно оценить, наблюдается ли в комбинациях синергизм защитного

действия лишь аддитивного или же потенцирующего характера, повышается или

снижается токсичность протекторов при их совместном или раздельном

применении.

Совместное введение различных серосодержащих радиопротекторов. Первую

комбинацию цистеина и цистеамина предложили Straube и Patt еще в 1953 г.

При введении оптимальных защитных доз этих протекторов в половинном размере

авторы установили суммацию защитного действия.

Однако многие ученые не отмечали после внутрибрюшинного введения мышам

комбинации АЭТ с цистеамином или цистамином существенного усиления

защитного эффекта. Одновременное пероральное введение цистамина и АЭТ

подтвердило только аддитивность защитного действия отдельных компонентов.

Комбинации АЭТ с гаммафосом и АЭТ с цистафосом позволяют снизить

эффективные дозы даже 4-кратно по сравнению со столь же эффективными

защитными дозами отдельно примененных протекторов.

Поскольку раздельное применение эффективных доз серосодержащих

радиопротекторов вызывает нежелательные фармакологические эффекты, то одной

из основных задач радиобиологии в аспекте данной тематики является изучение

этих комбинаций с целью минимизации нежелательных проявлений. Сделать это

довольно трудно, ибо побочное действие серосодержащих радиопротекторов не

слишком характерно. К таким проявлениям относятся тошнота, рвота, снижение

артериального давления, брадикардия и др.

Многокомпонентные комбинации радиопротекторов. В конце 60-х годов

защитное действие многокомпонентных комбинаций радиопротекторов в

эксперименте на мышах проверено Maisin и Mattelin (1967), Maisin и Lambiet

(1967), Maisin и соавторы (1968). Они внутрибрюшинно вводили АЭТ,

глутатион, серотонин и цистеин либо вместе, либо в разных З-компонентных

вариантах, иногда в сочетании с пострадиационной трансплантацией костного

мозга.

Ранее, еще в 1962 г., Wang и Kereiakes опубликовали сообщение о защитном

эффекте однократного совместного введения АЭТ, цистеамина и серотонина

супралетально облученным мышам. Внутрибрюшинное введение комбинации АЭТ,

МЭА и 5-ГТ оказалось высокоэффективным и при тотальном облучении крыс.

Значительный эффект дала также З-компонентная комбинация мексамина, АЭТ и

цистафоса, детально проанализированная Пугачевой и соавторами (1973). Если

в этой рецептуре цистафос заменялся цистамином, она становилась еще более

эффективной.

Как сообщил ученый Schmidt (1965), американским астронавтам назначалась

комбинация радиопротекторов, составленная из 7 компонентов: резерпина,

серотонина, АЭТ, цистеамина, глутатиона, парааминопропиофенона и

хлорпромазина.

Пероральное совместное введение трех серосодержащих радиопротекторов

(гаммафоса, цистафоса и АЭТ) обладает главным образом тем преимуществом,

что их комбинация, по эффективности примерно равная каждой дозе отдельных

компонентов, оказывается по сравнению с ними менее токсичной и,

следовательно, более безопасной.

Химические радиопротекторы и гипоксия

Значительное снижение биологического воздействия ионизирующего излучения

под влиянием общей гипоксии относится к основным представлениям в

радиобиологии (сводка данных). Например, по данным Vacek и соавт. (1971),

уменьшение содержания кислорода в окружающей среде до 8% во время облучения

увеличивает среднюю летальную дозу у мышей на 3—4 Гр. Снижение уровня

кислорода до 9,2—11% не приводит к повышению выживаемости мышей,

подвергавшихся супралетальному воздействию гамма-излучения в дозе 14,5–15

Гр. Оно выявляется лишь после уменьшения содержания кислорода до 6,7%.

Повышение радиорезистентности организма млекопитающего под влиянием

химических радиопротекторов в условиях общей гипоксии, имеет не только

практическое значение. Оно доказывает, что гипоксия — не единственный

механизм защитного действия.

Усиление защитного действия цистеина в условиях гипоксии отметили в 1953

г. Mayer и Patt. В отношении цистеамина и цистамина эти данные подтвердили

Devik и Lothe (1955), позже—Федоров и Семенов (1967). Сочетание

индолилалкиламиновых протекторов, гипоксический механизм радиозащитного

действия которых считается решающим, с внешней гипоксией, вопреки

ожиданиям, также превысило радиозащитный эффект одной гипоксии.

Возможность защиты организма с помощью локальной гипоксии костного мозга

путем наложения жгута на задние конечности мыши впервые установили

Жеребченко и соавт. (1959, 1960). У крыс это наблюдение подтверждено

Vodicka (1970), у собак—Ярмоненко (1969).

В опытах на мышах Баркая и Семенов показали (1967), что локальная

гипоксия костного мозга после перевязки одной задней конечности, не дающей

выраженного защитного эффекта при летальном облучении в дозах 10,5 и 11,25

Гр, в комбинации с цистамином обусловливает эффективную защиту. Точно так

же Ярмоненко (1969) отметил суммацию радиозащитного эффекта после наложения

жгута и введения цистеамина мышам. Защитный эффект мексамина не повысился

при одновременном наложении зажимной муфты. После введения цистамина крысам

с ишемизированными задними конечностями Vodicka (1971) получил суммацию

эффекта и 100% выживание животных при абсолютно летальном в иных условиях

гамма-облучении.

МЕХАНИЗМ РАДИОЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ

Несмотря на обширные исследования, радиобиологи не достигли единого,

полного и общепризнанного представления о механизме действия химических

радиопротекторов, что отчасти является следствием ограниченности

современных познаний о развитии радиационного поражения при поглощении

энергии ионизирующего излучения живыми организмами.

Представления о механизме защитного действия сосредоточены вокруг двух

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5