Патогенетические основы фармакотерапии бронхиальной астмы

Волгоградская медицинская академия.

РЕФЕРАТ

ПАТОГЕНТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.

Выполнил студент 5-ой группы III курса

лечебного

факультета

Гонжал С.О.

Волгоград 1999.

Бронхообструктивный синдром — состояние характеризующееся приступами

экспираторной одышки (пароксизмы экспираторного диспноэ) вследствие

бронхоспазма, нарушения бронхиальной проходимости и гиперсекреции

бронхиальных желез. Являясь основным выражением бронхиальной астмы (БА)

бронхообструктивный синдром может возникать при патологических состояниях

бронхо-легочного аппарата, а также некоторых внелегочных заболеваниях.

Этиологически правильная и своевременная диагностика в ряде случаев

позволяет излечить больного от этого тяжелого страдания. В 2/3 случаев

бронхообструктивного синдрома является БА.

А.Д.Адо и П.К.Булатов (1969) предлагали считать основным

патогенетическим механизмом БА нарушения в иммунокомпетентной системе, что

предпологает обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе

заболевания. В этой связи выделяют две формы БА:

- инфекционнозависиму

- атопическую (неинфекционную)

Эта классификация используется и в настоящее время.

В некоторых случаях типичные для БА клинические проявления формируются

без участия иммунологической стадии в развитии болезни (так называемые

ложные аллергические реакции), а в клинической картине преобладают явления

гиперреактивности дыхательных путей, а также хроническом продуктивного

воспаления.

Роль гипсрреактивности бронхов в формировании обструктивного синдрома

получает все большее подтверждение, хотя и не все механизмы

гипсрреактивности еще известны. Вероятно, у части больных изменения

реактивности бронхов формируются первично на основе врожденных или

приобретенных биологических дефектов.

Можно предположить наличие общих, характерных для многих эффекторных

клеток, дефектов и ряд особенных дефектов, связанных с нарушением отдельных

функций клеток и органов. К общим дефектам, вероятно, относятся дефекты

мембран и неполноценность рецепторного аппарата клеток-мишеней и

эффекторных клеток органов дыхания, что ведет к дисбалансу регулирующих

систем клеток, изменению реактивности эффекторных клеток и клеток-мишеней

бронхов и легких. Эти дефекты лежат в основе бронхоспазма, гиперсекреции

слизи, дискринии и отека слизистой оболочки бронха.

К особенным дефектам, связанным с нарушением отдельных функций клеток и

органов, относятся изменения иммунокомпетентной системы, клеток,

обеспечивающих мукоцилиарный клиренс, местную защиту бронхов и легких и

т.д.

Формирование, прогрессирование и клиническое проявление в виде

бронхиальной астмы биологических дефектов происходят под влиянием факторов

внешней среды, которые объединяются в пять групп: инфекционные агенты,

неинфекционные аллергены, механические и химические раздражители,

физические и метеорологические факторы, нервно-психические стрессовые

воздействия.

Таким образом, хотя две основные формы БА наиболее распространены, ими

далеко не исчерпывается клиническое разнообразие проявлений этого

заболевания. Многие исследователи выделяют еще два самостоятельных ее

варианта:

- астму, вызываемую физической нагрузкой;

- астму, провоцируемую нестероидными противовоспалительными

средствами.

У определенной группы больных физическая нагрузка является единственной

или основной причиной астматических приступов. Особенность этого варианта

БА в том, что астматические приступы возникают не во время физической

нагрузки, а сразу после окончания нагрузки или в течение ближайших 10 мин.

Существует точка зрения, что ведущим в формировании бронхоспазма является

раздражение эффекторных окончаний блуждающего нерва, связанное, возможно, с

охлаждением и высыханием слизистой оболочки бронхов во время

гипервентиляции.

Сочетание БА, рецидивирующего полипоза носа и придаточных пазух и

непереносимости нсстероидных противовоспалительных препаратов получило

название астматической триады, или "аспириновой" астмы. Природа

лекарственной непереносимости при астматической триаде остается не вполне

ясной. В настоящее время все большее признание получает теория, согласно

которой бронхоконстрикция обусловлена торможением или извращением синтеза

простагландинов и лейкотриенов (LT) нестероидными противовоспалительными

препаратами.

Изучение патогенеза БА на клеточном и субклеточном уровнях привело к

открытию a- и B-адренсргических рецепторов в мембране гладкомышечных

клеток бронхов, а также М-холинергических рецепторов, функционально

связанных с системой гуанилатциклазы – циклический гуанозин-3,5-монофосфат

(цГМФ). Воздействие на a- адренсргические рецепторы вызывает слабое

сокращение мышц бронхов, на B-адренсргические рецепторы - расслабление мышц

бронхов, на М-холинергические рецепторы - сокращение мышц бронхов и

повышение сереции бронхов. Действие ацетилхолина на бронхи является

суммарным эффектом, который начинается с раздражения нервных

холинорецепторов слизистой оболочки бронхов со стимуляцией рефлекторного

ответа гладкой мускулатуры. Процесс продолжается как непосредственное

раздражение этим медиатором М-холинорецепторов гладкой мускулатуры бронхов.

Предполагают, что в основе патогенеза БА лежит угнетение (блокада) B-

адренергических рецепторов, находящихся во взаимодействии с

аденилатциклазой, что приводит к бронхоспазму как основному проявлению

данного заболевания. Изменения функционального состояния B-адренорецепторов

выражаются в нарушениях чувствительности этих рецепторов к катехоламинам,

уменьшении количества рецепторов на клетках-эффекторах, "превращении" B-

адренорецепторов в a-адренорецепторы, изменении активности процессов

взаимодействия B-адренорецепторов с аденилатциклазой клеточных мембран,

уменьшении концентрации аденилатциклазы в клетках-эффекторах. Предполагают

наличие конституционального наследственного дефекта структуры и функции

B-адренорецепторов.

Однако у большинства больных не удается доказать наследственную

недостаточность функций B-адренорецепторов. Более того, различные аллергены

резко увеличивают возбудимость и чувствительность М-холинорецепторов

слизистой бронхов к различным раздражителям. Хорошо известно, что

применение B-стимуляторов далеко не всегда и не всех больных дает

положительный терапевтическия эффект. В некоторых случаях БА можно говорить

о преобладающем влиянии нарушений М-холинергических механизмов в патогенезе

этого заболевания.

В последнее время исследователи вновь обратились к изучению

рефлекторных механизмов обструкции бронхов при БА и рефлексам, вызывающим

данный процесс. Роль блуждающего нерва и холинергических процессов в

реализации рефлекторных механизмов обструкции бронхов, возникающей от

физической нагрузки, смеха, кашля, вдыхания холодного воздуха или

раздражающих газов, химических соединений и пыли, получила подтверждение во

многих исследованиях, что позволяет некоторым авторам выдвигать концепцию о

неиммунологических механизмах развития БА.

Но основным патогенетическим механизмом БА в настоящее время все-таки

считают нарушения в иммунокомпетентной системе, и обязательное участие

аллергических механизмов в патогенезе заболевания. Т.е., иными словами, БА

– проявление аллергической реакции.

Выделяют три стадии в патогенезе БА:

1) иммунопатологическая

2) патохимическая

3) патофизиологическая

В первой стадии патогенеза антигены вступают во взаимодействие с

иммунокомпетентными клетками (Т- и В-лимфоцитами) в слизистой бронхиол или

подслизистом слое их стенки. Т-эффекторы — это сенсибилизированные

лимфоциты (киллеры), которые участвуют в реализации аллергической реакции

замедленного типа и осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени

иммунопатологическото процесса.

В-лимфоциты в процессе созревания превращаются в плазматические клетки,

интенсивно продуцирующие антитела пяти классов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD.

При сенсибилизации некоторыми ингаляционными аллергенами (домашняя пыль,

споры грибов) нарушение бронхиальной проходимости может быть вызвано

увеличением количества иммуноглобулинов класса IgE, а также IgG и IgM.

IgE взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности тучных

клеток слизистой оболочки бронхов и циркулирующих базофилов. При повторном

контакте с антигеном происходит его связывание с двумя рядом расположенными

молекулами IgE на поверхности тучных клеток дыхательных путей. Агрегация

мембранных IgE-рецепторов и есть тот пусковой механизм активации тучных

клеток, обусловливающий экзоцитоз и выработку различных медиаторов

гиперчувствительности немедленного типа.

Вторая фаза патогенеза отражает патохимическую стадию аллергического

процесса. Для этой стадии характерна активация первичных (тучной клетки,

базофилы) и вторичных эффекторных клеток (эозинофилы, тромбоциты).

Возбуждение первичных эффекторных клеток при бронхиальной астме, в

частности, тучной клетки приводит к освобождению из них целого ряда

медиаторов, вызывающих немедленную или отсроченную бронхоконстрикцию, и

воспаление. Гистамин вызывает бронхоконстрикцию, снимающуюся B-

стимуляторами; повышение сосудистой проницаемости, стимуляцию секреции

мукозы, ирритацию бронхов.

Значения активации первичных и вторичных эффекторных клеток при

БА.

Важное значение придается лейкотриенам (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) и

простагландину D2, тромбоцит-активирующему фактору, образующихся из

арахидовой кислоты и мембранных фосфолипидов. Бронхоконстрикция,

определяющаяся LTC4, LTD4, LTE4, PgD2 не снимается бета-стимуляторами,

кроме того они вызывают повышение сосудистой проницаемости и стимулируют

образование мукозы. Лейкотриен В4, и PgD2 обладает свойствами стимулировать

хемотаксис и вызывают хемокинезис нейтрофилов, а тромбоцит-активирующий

фактор, наряду с хемотаксисом нейтрофилов, и макрофагов.

Схема образования лейкотриенов, простагландинов и тромбоцит-

активируюшего фактора

[pic]

Примечание: НЕТЕ — гидроокситетраенопая кислота;

LT — лейкотриены;

ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор.

Третьей группой факторов, определяющих приток к бронхам форменных

элементов крови и хроническое воспаление, является хемотаксические факторы

нейтрофилов и эозинофилов, освобождающихся при возбуждении из тучной

клетки.

Выброс из вторичных эффекторных клеток (нейтрофилов, эозинофилов,

активированных тромбоцитов, моноцитов-макрофагов) нейтральных протеаз,

лизозимов, LTB4, LTC4, 5НЕТЕ, пероксидаз, различных энзимов и медиаторов,

серотонина и тромбоцит-активирующего фактора вызывают повреждения эпителия

бронхов и других клеток и тканей, хемотаксис клеток воспаления, повышение

сосудистой проницаемости, гиперреактивность бронхов, вазоконстрикцию и ряд

других патофизиологических феноменов.

Возбуждение эффекторных клеток, иммунологические механизмы определяют

гиперрееактисность бронхов и хроническое воспаление, лежащие в основе

бронхиальной астмы.

Процесс секреции требует энергетического обеспечения. Поэтому при

блокаде энергообразования прекращается и выброс медиаторов. Центральным

звеном регуляторных внутриклеточных механизмов является концентрация

циклических нуклеотидов — циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и

цГМФ — их соотношение.

Лечебное действие целого ряда лекарственных препаратов в конечном счете

определяется через изменение концентраций этих нуклеотидов. B-

адренергические рецепторы связаны с ферментом аденилатшиклазой, под

Страницы: 1, 2