Литература - Патофизиология (Канцерогенез)

Лекция по патологической физиологии

тема Канцерогенез.

Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия

опухолевого роста, с видимыми проявлениями , манифестация получил название

малигнизации ( озлакочествление). Общие признаки малигнизации:

1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному , безудержному

размножению, делению

2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается

нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой ( это свойство

называется анаплазией).

3. Автономность ( независимый от организма), от контролирующей,

регулирующей процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет

опухоль, тем как правило менее дифференцированны клетки и больше выражена

автономность опухоли.

4. Доброкачественная опухоль характеризуется нарушением пролиферации, нет

нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки

просто увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие

ткани. А для злокачественных опухолей характерен так называемый

инфильтративный рост, опухолевые клетки прорастают ( как клетки рака)

разрушая окружающие ткани.

5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут

гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и

образовывать очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак

злокачественной опухоли.

6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние :

интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли.

Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ,

энергетических субстратов, пластических компонентов. Совокупность этих

факторов называется раковой кахексией ( истощение всех систем

жизнеобеспечения). Опухолевый процесс характеризуется патологической

пролиферацией ( бесконтрольным делением клеток), нарушением дифференцировки

клеток и атипизмом морфологическим, биохимическим и функциональным.

Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть

переходом на более древние, более простые пути метаболизма . существует

множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:

1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:

[pic]

У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения,

уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность

клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов -

укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться ,

несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество

фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного

торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки,

вступая в контакт друг с другом прекращают деление ( имеет место

саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие

контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в

преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых

клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный

анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается,

а сохраняется ( усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их

высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает

питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который

заключается в повышении сродства фермента к субстрату ( глюкозе), в

опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки

опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты

в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению

жизнедеятельности самой клетки ( зона некроза расположена обычно в центре

опухоли).

Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы

роста , дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной

эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном,

гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов , в

каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки ( фактор роста

эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и

дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором

фактора роста на клеточной мембране ( в опухолевой клетке этот этап может

быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники -

циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и

дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (

цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением

пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе

образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование

клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину,

треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то

есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации

связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину.

Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с

кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа

выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и

дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность

кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора

пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает

бесконтрольное размножение клеток.

Теории развития опухолевого процесса.

В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи

мошонки у трубочистов”. Рак в этой работе рассматривался как

профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35

лет ( до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в

мошонке).трубочисты очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15

лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака

послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было

выяснено 2 основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное

раздражение, повреждение; действие определенных веществ ( сажи), которые

были названы канцерогенами. Сейчас известно множество канцерогенных

веществ. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными

которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала

доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.

Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются

экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические

углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические

соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует

группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют

определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны

вызывать рак. Это стероидные гормоны ( особенно эстрагены ), холестерин,

витамин Д, продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при

введении таких веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных

условиях. Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических

заболеваний, то есть нет одного основного фактора, который бы способствовал

развитию опухоли. Оно происходит при сочетании множественных условия и

факторов, имеет значение наследственная предрасположенность или

естественная резистентность. Выведены линии животных - нуллеров, никогда не

заболевающих раком.

Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием

физических факторов - механическим раздражением, температурным факторов ( в

Индии рак кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов

наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с

употреблением очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют

развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая

создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную

пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены.

У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (

воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), у

рентгенологов повышена частота лейкозов.

Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений

вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата

больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус

и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам

лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20%

различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных

животных различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача

вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей

подсаживали к высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и

высокораковым линиям. Низораковые линии не давали спонтанного заболевания

раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.). так был

открыт фактор молока вирусной природы, был открыт вирус вызывающий

заболевание и у человека - вирус Эпштейна-Барра ( вызываем лимфому).

Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем

основным этиологическим группам:

1. канцерогенные вещества

1. физические факторы

1. биологические факторы - вирусы.

Основные теории объясняющие патогенез рака это:

мутационная теория канцерогенез, которая объясняет развитие опухолевого

процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают

мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток, идет

малигнизация.

Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не изменены,

нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит

дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой

опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов.

Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках, находясь

в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических факторов

происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося

дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение

жизнедеятельности клетки.

Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория

экспрессии онкогенов. Онкогены это гены , которые способствуют развитию

опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены ,

и аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены ( src, myc, sis,

ha-ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они

неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При

определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов,

синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения

нормальной клетки в опухолевую ( малигнизация). Обозначаются онкогены

буквой Р, далее идет название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес

белка в микродальтонах ( например Pras21).