Антагонисты Н2-рецепторов (АГР)

Точкой приложения препаратов этой группы являются рецепторы клеточных

мембран, но они также способны подавлять секрецию кислоты и увеличивать рН

желудочной среды. Они способствуют заживлению язвы, но не обладают

антибактериальной активностью. Кроме Ранитидина (Glaxo Wellcome), в

эрадикационной терапии используются Фамотидин (Yamanouchi, Япония) и

Низатидин (Lilly, США).

. Ингибиторы протонового насоса

Препараты этой группы мощных антисекреторных препаратов действуют

непосредственно на париетальные клетки желудка. В экспериментах in vitro

они оказывали очень слабый эффект в отношении Hp. Наиболее широко известным

препаратом этой группы является Омепрозол (Astra, Швеция) , но используются

также Иансопрозол (Takeda, Япония) и Пантопразол (Byk Gulden, Германия)

. ПИЛОРИД (см. ниже)

АНТИБИОТИКИ

Огромное количество антибиотиков прошли испытание на активность по

отношению к Hp. Ниже приводится список доказавших свою эффективность

антибиотиков:

. Кларитромицин- высокоэффективный прерпарат из группы макролидов; обладает

кислотоустойчивостью и хорошо всасывается из желудочно- кишечного тракта

(ЖКТ)

. Амоксициллин- препарат из группы пенициллина, часто используемый в

эрадикационной терапии; кислотоустойчив, но менее активен по отношению к

Hp, чем кларитромицин. Для большего эффекта его комбинируют с

метронидазолом или тинидазолом

. Метронидазол, тинидазол

Эти антибиотики из группы имидазолов имеют сходную химическую

структуру. Их бактерицидный эффект проявляется при низких значениях

рН, однако серьезную проблему представляет рост резистентности Hp к

антибиотикам. Следовательно, они часто применяются в комбинации с

одним или двумя антибиотиками из других групп

. Тетрациклин

Данный препарат используется в комбинации, как минимум, с еще одним

антибиотиком и чаще всего вместо амоксициллина.

ВИСМУТ

Соли висмута, особенно субсалицилат (Пептобисмол™, Procter & Gamble, США)

уже давно используется для купирования симптомов диспепсии. Висмут

оказывает слабый эффект в отношении Hp. Антимикробная активность солей

висмута объясняется их водорастворимостью. Другими их достоинствами

являются способность заживлять слизистую желудка и их защитные свойства.

При приеме висмута возможно временное потемнение языка и стула. В середине

1970-х годов наблюдались редкие случаи энцефалопатии, вызванные приемом

висмута, в основном, во Франции и Австралии, где препарат назначался

длительно и в высоких дозах- значительно превышающих те, которые необходимы

для эрадикации Hp.

Коллоидный висмута субцитрат(CBS, Де-Нол) -другая соль висмута, позволяющая

в комбинации с двумя антибиотиками, а иногда еще и с антисекреторным

препаратом, в приемлемом числе случаев добиться эрадикации Hp.

АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Антибиотикорезистентность Hp становится серьезной проблемой в проведении

эрадикационной терапии. Резистентность можно подразделить на первичную

(внутреннюю) и вторичную (приобретенную):

. Первичная вызывается штаммами Hp, резистентными до начала проведения

эрадикационной терапии

. Вторичная предполагает резистентность, развившуюся в ходе безуспешной

эрадикационной терапии

Резистентность к метронидазолу связывают с неудачным лечением. Наблюдается

выраженное географическое различие в частоте резистентности к

метронидазолу, что отражает различную широту применения этого препарата в

различных странах. Данные исследований свидетельствуют о том, что

резистентность Hp к метронидазолу в мире растет и в некоторых странах

сможет достичь цифр свыше 80%.

Устойчивость Hp к другим антибиотикам, в том числе к кларитромицину, также

обнаружена, но в меньшей степени (для кларитромицина в Западной Европе она

составляет 5-10%).

ПИЛОРИД

НОВОЕ ХИМИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ

ПИЛОРИД (ранитидин висмута цитрат) - новое химическое соединение с

уникальным сочетанием свойств:

. Активности в отношении Hp

. Подавление секреции кислоты в желудке

. Защитные сойства по отношению к слизистой оболочке желудка

ПИЛОРИД обладает уникальными физико-химическими свойствами, отличающимися

от свойств простой смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата. Таким

образом, ПИЛОРИД отличается

. Физико- химическими свойствами

. Биологическими свойствами.

ФИЗИКО- ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Физико- химические свойства, значительно отличающие ПИЛОРИД от простой

смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата, сводятся к следующим:

. Температура плавления

. Спектроскопические параметры (в частности характер диффракции и спектры

ядерно- магнитного резонанса, ЯМР)

. Водорастворимость- висмута цитрат изолированно или в присутствии

ранитидина гидрохлорида практически нерастворим в воде. ПИЛОРИД же

полностью растворяется при рН 4.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Биологическими свойствами, отличающими ПИЛОРИД от смеси ранитидина

гидрохлорида и висмута цитрата, явлются его активность по отношению к

Hp и подавление образования пепсина

Активность в отношении Hp

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) ПИЛОРИДа по отношению к Hp

приблизительно равна половине той, которой обладает эквимолярная смесь

ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата.(Таблица 4.4).

Увеличение антимикробной активности препарата связана с растворимостью

солей висмута.

Таблица 4.4 Сравнение активности ранитидина висмута цитрата и смеси

ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата in vitro по отношению к 14

штаммам Hp

Лечение Средняя геометрическая МПК а (мг/ л)

Ранитидин висмута цитрат 12,5

Висмута цитрат 20,2в

Ранитидина гидрохлорид+ висмута цитратб

25,7в

аКонцентрация ионов висмута; б в конценрациях, эквимолярных таковым в

ранитидине висмута цитрата; вр<0,01 по сравнению с ранитидином висмута

цитрата

ПОДАВЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕПСИНА

Пепсин, фермент участвующий в распаде белков, считается важным фактором

развития пептической язвы. Пепсин человека существует в нескольких

изомерных формах, при этом пепсин 1 получил название ульцерогенного

пепсина. В экспериментах in vitro ПИЛОРИД значительно ингибирует

активность пепсина. (Рис. 4.5).

Суспензия ранитидина и висмута цитрата изолированно или в сочетании друг с

другом не оказывают значимого эффекта ни на один из изоферментов пепсина.

ВИСМУТ

Благодаря наличию висмута в ПИЛОРИДе этот препарат оказывает

антибактериальное действие по отношению к Hp и снижает активность пепсина

(in vitro) , а также, по не ясному пока механизму, оказывает протективный

эффект на слизистую оболочку желудка. ПИЛОРИД был разработан с тем

рассчетом, что при растворении в желудке он обеспечивает высокую

концентрацию висмута в нем.

Всасываемость висмута при пероральном приеме препарата составляет 0,5%

принятой дозы, остальная же часть в неизмененном виде проходит через ЖКТ.

По окончании терапии ПИЛОРИДом содержание висмута в сыворотке крови

ничтожно мало и значительно меньше МПК для Hp, что свидетельствует о его

местном, а не системном действии.

СИНЕРГИЗМ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ

О синергизме говорят, когода эффект от комбинированного применения

препаратов превышает сумму эффектов каждого из них в отдельности.

Исследования in vitro показали, что сочетание ПИЛОРИДа с кларитромицином

обладают синергизмом в проявлении бактерицидного эффекта в отношении Hp.

Выяснилось, что при сочетанном применении указанных препаратов он

составляет 24 часа.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛАРИТРОМИЦИНУ

Применение ПИЛОРИДа повышает бактерицидную активность кларитромицина в

отношении штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику.

В исследованиях in vitro было показано, что бактерицидная активность

комбинации ПИЛОРИДа с кларитромицином в отношении бактериальных штаммов,

резистентных к кларитромицину, в 1000 раз выше, чем при изолированном

применении ПИЛОРИДа. Таким образом, ПИЛОРИД является синергистом

кларитромицина, даже в отношении резистентных к нему штаммов Hp.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИЛОРИДА

5.1 ЗАЖИВЛЕНИЕ ДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ

ПИЛОРИД способствует эффективному заживлению как язв желудка, так и

двенадцатиперстной кишки.

Прием ПИЛОРИДа эффективно способствует заживлению дуоденальных язв. В

исследовании, ставящем своей целью выяснение оптимальной дозы препарата,

было показано, что прием ПИЛОРИДа в дозе 400 и 800 мг 2 раза в день в

течение 4 недель оказался более эффективным, чем прием 200 мг 2 раза в день

или прием ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг 2 раза в день. Преимущества

дозы в 800 мг перед дозой в 400 мг не обнаружено.

ЗАЖИВЛЕНИЕ ЯЗВ ЖЕЛУДКА

ПИЛОРИД эффективен в лечении язв желудка. При сравнении результатов приема

больными ПИЛОРИДа в дозе 200, 400 и 800 мг 2 раза в день по сравнению с

приемом 150 мг ранитидина гидрохлорида в течение 8 недель выяснилось, что

дозы 400 и 800 мг 2 раза в день достоверно эффективнее дозы ПИЛОРИДа в 200

мг 2 раза в день или 150 мг ранитидина гидрохлорида 2 раза в день.

ЭРАДИКАЦИЯ Hp С ПОМОЩЬЮ ПИЛОРИДА В СОЧЕТАНИИ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ

Было проведено 4 клинических испытания, каждое из которых было

многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и имело параллельные

группы больных.

Стойко высокие уровни эрадикации микроорганизма (82- 94%) были достигнуты в

результате приема ПИЛОРИДа в дозе 400 мг 2 раза в день в сочетании с

кларитромицином в Европе- по 250 мг 4 раза в день, в США 500 мг 3 раза в

день).

В обоих исследованиях, проведенных в Европе, преимуществ приема ПИЛОРИДа в

дозе 800 мг 2 раза в день по сравнению с таковым в дозе 400 мг 2 раза в

день(в обоих случаях в сочетании с кларитромицином) не выявлено.

Недавно были завершены еще два исследования, сравнивающие эффективность

различных доз кларитромицина у больных с дуоденальными язвами. В обоих

случаях пациенты получали ПИЛОРИД в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 4

недель в сочетании с кларитромицином по 250 мг 4 раза в день или 500 мг 2

раза в день в течение первых недель лечения. В одно из исследований была

включена третья группа больных, которые, кроме кларитромицина в дозе 500 мг

2 раза в день, в течение первых 2 недель принимали метронидазол в дозе 400

мг 2 раза в день.

В первом исследовании эффективность дозы кларитромицина 500 мг 2 раза в

день в отношении эрадикации микроорганизма была соизмеримой с дозой 250 мг

4 раза в день и составила 96% и 92% соответственно.

Во втором исследовании в результате двукратного приема ПИЛОРИДа и

кларитромицина по 500 мг эрадикация достигла 93%, что значительно выше, чем

в случае приема кларитромицина в дозе 250 мг 4 раза в день (84%), и

эквивалетной эффективности тройной схемы, включающей в себя метронидазол.

Двукратный прием ПИЛОРИДа и кларитромицина в дозе 500 мг позволял достичь

эрадикации Hp в 96% случаев.

КУПИРОВАНИЕ СИМПТОМОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ ПИЛОРИДА В СОЧЕТАНИИ С

КЛАРИТРОМИЦИНОМ

Прием ПИЛОРИДа в сочетании с кларитромицином в течение 2 недель с

последующим переходом на монотерапию ПИЛОРИДом на протяжении еще 2 недель

обеспечивал исчезновение жалоб больного.

СОЧЕТАНИЕ С АМОКСИЦИЛЛИНОМ

Кларитромицин является препаратом выбора в комбинированной эрадикационной

терапии с ПИЛОРИДом.

В отсутствие кларитромицина Пилорид можно сочетать с амоксициллином, хотя

эффективность такой комбинации конечно ниже. При этом частота эрадикации Hp

соизмерима с таковой при его использовании с омепрозолом. В последнее время

большой интерес вызывают схемы с использованием двух антибактериальных

средств и ПИЛОРИДА. О результатах их применения см. ниже.

КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

В контролируемых клинических испытаниях переносимость ПИЛОРИДа была

хорошей.

Профиль безопасности препарата был соизмерим с таковым у больных,

принимавших плацебо и ранитидина гидрохлорид. Увеличения частоты побочных

эффектов не наблюдалось и в случаях комбинации препарата с кларитромицином

или амоксициллином по сравнению с теми, кто принимал только ПИЛОРИД.

Единственное, что отмечали больные, как это и следовало ожидать в случае

приема висмут-содержащих препаратов, это было почернение стула и реже

почернение языка.

Схемы, используемые для эрадикации Нр

ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ

"Золотым стандартом" в эрадикации Hp ранее считалась комбинация

коллоидального субцитрата висмута (например Де-Нол), назначаемого в течение

4 недель, с антибактериальными препаратами (амоксициллин и метронидазол или

тетрациклин), назначаемых в течение первых двух недель лечения. Такая схема

показала высокую эффективность в отношении удаления Hp, однако ее нельзя

считать идеальной в связи с большой частотой развития побочных эффектов и

сложной схемы приема препаратов, что может привести к отказу пациента от

лечения.

ДВУХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА

При поиске оптимальных схем лечения (высокая эффективность при низкой

частоте побочных эффектов и удобстве приема) изучали двухкомпонентные

схемы. Результаты, полученные при использовании комбинации омепразола с

амоксициллином, были очень противоречивы. Уровни эрадикации Hp составили от

0 до 92% (средний 60%). Однако среди специалистов возросло мнение, что

омепразол в комбинации с амоксициллином не дает высокой частоты эрадикации

бактерии.

Другими двухкомпонентными режимами являются комбинация препарата ПИЛОРИД с

клартиромицином и комбинация омепразола с кларитромицином.

. комбинация ПИЛОРИДа с кларитромицином показала эффективность в 82 - 96%

случаев, что соспоставимо с эффективностью трехкомпонентных схем.

. Комбинация омепразола с кларитромицином показала значительно более низкую

эффективность (в среднем 66%).

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА

Недавно в Европе появилась тенденция к использованию более коротких курсов

лечения, направленных на эрадикацию Hр. Исследование МATCH-1, проводило

сравнение пяти различных режимов комбинации омепразола с двумя

антибиотиками, показавших эффективность в 79 - 96% случаев. Данные схемы

лечения были зарегистрированы в некоторых странах Европы и других частях

мира.

Обзор литературы

Ниже приводятся наиболее широко используемые схемы, направленные на

элиминацию Hр. Следует отметить, что помимо отличий в дозах и

продолжительности лечения, исследования имеют популяционные отличия,

различные диагностические методики (типы и количество проводимых тестов), а

также разные методы анализа, используемые для подсчета уровня элиминации.

. Монотерапия

Препарат Суточная доза (мг) Продолжите-льность (дни) Уровень

эрадикации (%) Обобщен-ные данные (%)

Кларитромицин 1000 -2000 14 11 - 54 34

КСВ* 480 - 720 14 -28 19 -33 25

Амоксициллин 50 -1500 14 - 28 0 - 28 13

ССВ** 900 - 2100 21 - 42 0 - 56 10

Омепразол 20 - 40 14 - 28 0 - 17 4

Лансопразол 30 - 60 14 - 56 0 - 10 3

Ранитидин 300 28 - 56 0 - 4 1

* КСВ- коллоидный субцитрат висмута; ** ССВ- субсалицилат висмута

. Двухкомпонентная схема

Препарат Суточная доза (мг) Продолжите-льность (дни) Уровень

эрадикации (%) Обобщен-ные данные (%)

Омепразол + Кларитромицин 20 -40 1000 -1500 14 - 28 14 27 - 88

66

Ранитидин + Кларитромицин 300 - 1200 1000 - 2000 12 - 14 12 - 14

50 - 84 70

Метронидазол + Амоксициллин 1000 - 2000 50 0 - 2000 5 - 30 7 - 30

56 - 80 68

КСВ + метронидазол 480 600 - 1500 7 - 56 38 - 91 68

Омепразол + амоксициллин 20 - 40 1500 - 2000 14 - 28 14 0 - 92

60

Ранитидин + амоксициллин 300 - 1200 2000 10 - 14 10 -14 32 - 65

57

. Трехкомпонентная схема

Препарат Суточная доза (мг) Продолжите-льность (дни) Уровень

эрадика-ции (%) Обобщен-ные данные (%)

Омепразол+ Кларитромицин + метронидазол 40 1000 -1200 500 -1000

14 - 28 7 - 14 7 - 14 86 - 92 89

КСВ* + метронидазол + тетрациклин 480 600 - 1200 14 -28 7 - 14 7 - 14

40 -94 86

Омепразол + метронидазол + Амоксициллин 20 - 40 800 - 1500 1500 - 3000

14 - 28 7 - 15 7 - 15 43 - 95 77

Ранитидин + метронидазол + Амоксициллин 300 - 1200 100 - 1500 1500 - 2250

21 - 42 12 - 14 12 - 14 44 - 88 78

КСВ + метронидазол + Амоксициллин 480 750 - 2000 1500 - 2250 14 - 28 7 -

14 7 - 15 43 - 95 77

КСВ + тинидазол + амоксициллин 480 1000 1000 - 3000 10 - 28 7 - 13 7 -

13 59 - 83 70

Однонедельная трехкомпонентная схема

омепразол + амоксициллин + кларитромицин 20 - 40 1500 - 2000 500 - 1000

7 76 - 100 89

Омепразол + метронидазол+ кларитромицин 20 - 40 800 500 - 1000 7

79 - 96 89

КСВ + метронидазол + тетрациклин 480 1200 - 1600 1000 - 2000 7 71 - 94

86

Омепразол + метронидазол + амоксициллин 40 800 - 1200 1500 - 2000 7

78 - 91 83

КСВ + Омепразол + кларитромицин 480 20 - 40 500 - 1500 7 40 - 92

77

Омепразол + тинидазол+ Кларитромицин 20 - 40 1000 500 - 1000 7

50 - 95 76

Какова эффективность комбинации Пилорид + кларитромицин?

Препарат суточная доза (мг) продолжите-льность (дни) Уровень

эрадикации (%) Обобщен-ные данные (%)

ПИЛОРИД + кларитромицин 800 1000 - 1500 14 - 28 14 82 - 96 90

Какова эффективность комбинации Пилорида с другими антибиотиками?

Препарат суточная доза (мг) продолжите-льность (дни) Уровень

эрадикации (%)

Пилорид + кларитромицин + амоксициллин 800 1000 -1500 1500 - 2000 7 - 14

96

Пилорид + тетрациклин + метронидазол 800 1000 1000 - 1200 7 - 14

88

Пилорид + кларитромицин + метронидазол 800 500 1000 7 86

ВЛИЯНИЕ НА ЯЗВЕННЫЙ ПРОЦЕСС

Учитывая, что большинство публикаций посвящены Hр, следует напомнить, что

эрадикационная терапия должна быть направлена не только на уничтожение

возбудителя, но и на заживление язвы и купирование связанных с ней

симптомов. Поэтому рекомендуют продолжать антисекретоную терапию в течение

4 недель при язве двенадцатиперстной кишки и в течение 8 недель при язве

желудка.

Идеальной эрадикационной терапией можно считать терапию, отвечающую

следующим требованиям:

. Постоянно высокий уровень эрадикации Hр

. Простой режим приема (удобство)

. Низкая частота побочных эффектов

. Экономичность

. Минимальное влияние резистентных штаммов на частоту эрадикации

. Эффективное воздействие на язвенный процесс.

Считается, что эрадикационная терапия переместит короткие или длительные

курсы антисекреторных препаратов с позиции предпочтительной терапии у

большинства пациентов с язвенной болезнью. У врачей накапливается опыт

использования эрадикационной терапии, все чаще лечение назначают

эмпирически (без лабораторного подтверждения диагноза). Быстро повышается

потребность в препаратах, которые не только обладают высокой активностью в

отношение Hр, но и удобны для приема, быстро купируют симптомы, имея при

этом незначительные побочные эффекты. Нет сомнений в том, что ПИЛОРИД

займет достойное место в лечении заболеваний ЖКТ, связанных с Нр-инфекцией.

Страницы: 1, 2, 3