Гастроэнтерология: язвенная болезнь, гепатиты, рефлюкс-эзофагит

Современное лечение язвенной болезни,

ассоциированной с Helicobacter pylori

П.Я.Григорьев, А.И.Вялков, Э.П.Яковенко, А.В.Яковенко, А.Н.Поляков,

П.В.Гуляев

(МЗ РФ и РГМУ)

По данным регистрации заболеваемости в России каждый десятый взрослый

житель страдает тем или иным заболеванием органов пищеварения. В некоторых

регионах заболеваемость существенно превосходит средние показатели по

стране. Особенно значительное и повсеместное распространение среди

взрослого и даже детского населения имеет язвенная болезнь (ЯБ) и

сопутствующий ей хронический активный гастродуоденит. Из числа больных ЯБ,

находящихся под диспансерным наблюдением, каждый девятый поступает в

стационар в связи с возникающими осложнениями (язвенное кровотечение,

перфорация язвы и др.), по поводу которых по жизненным показаниям

большинство подвергается операции. От осложнений, связанных с неадекватным

медикаментозным лечением больных ЯБ, в России ежегодно умирает около 6000

человек в трудоспособном возрасте.

Более ста лет назад было установлено, что язвы в слизистой оболочке

(СО) желудка и двенадцатиперстной кишки образуются в результате

преобладания агрессивных факторов (в основном соляная кислота и пепсин) над

защитными свойствами гастродуоденальной СО (секреция слизи и бикарбонатов,

локальный синтез простагландинов, покровный эпителий с достаточной

регенерацией, сохранное кровоснабжение и др.). Ранее считалось, что данные

нарушения связаны с воздействием стрессов, нарушением питания, курением,

приемом крепких алкогольных напитков, отягощенной наследственностью. В

действительности же оказалось, что усиление эндогенных факторов

агрессии(избыточное кислотообразование) и ослабление резистентности

гастродуденальной СО (гастрит, дуоденит) обусловлены заселением СО желудка

и двенадцатиперстной кишки спиралевидными бактериями, получившими название

Helicobacter pylori (Нр).

При определении показаний к антибактериальной терапии и оценке ее

эффективности при различных клинических вариантах Нр-инфекции необходимо

учитывать, что геликобактериоз - одна из наиболее распространенных инфекций

человека, , которая обусловливает развитие гастрита и дуоденита и является

ведущим патогенетическим механизмом ЯБ двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), ЯБ

желудка (ЯБЖ), лимфомы желудка низкой степени злокачественности и рака

желудка.

В связи с этим стало ясно, что принцип медикаментозной терапии ЯБЖ и

ЯБДПК должен состоять в обязательном использовании препаратов с

антикислотной и антибактериальной (антигеликобактерной) активностью.

Современные антикислотные препараты обеспечивают: снижение

агрессивного действия соляной кислоты и пепсина на СО оболочку желудка и

двенадцатиперстной кишки; быстрое купирование симптомов заболевания;

рубцевание язв; создание оптимального интрагастрального уровня рН для

местного действия большинства антибактериальных средств. В то же время при

использовании блокаторов протонной помпы в виде монотерапии возможна

транслокация Нр из антрального отдела в тело желудка, что снижает эффект

антигеликобактерной терапии.

Эрадикация (уничтожение) Нр с помощью адекватных комбинаций

антибактериальных средств способствует: регрессии воспалительно-

дистрофических изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки;

восстановлению защитных свойств СО гастродуоденальной зоны; существенному

снижению частоты рецидивов язвенной болезни (с 60 - 70% до 1 - 3% в течение

двух лет наблюдений), а следовательно и ее осложнений; профилактике

развития мальтомы и рака желудка.

Под эрадикацией подразумевают полное уничтожение вегетативных и

кокковидных форм Нр в СО желудка и двенадцатиперстной кишки. Диагностика

эрадикации Нр должна осуществляться не ранее 4 недель после окончания

антихеликобактерной терапии и также любого другого лечения, способного

подавлять жизнедеятельность бактерии (препараты висмута, антибактериальные

средства, блокаторы H+K+АТФазы, Н2-блокаторы).

Эрадикация Нр устанавливается не менее чем двумя из нижеуказанных

методов:

уреазный дыхательный тест - выявление в выдыхаемом воздухе изотопов

14С и 13С, которые образуются в желудке при расщеплении выпитой меченной

мочевины под действием уреазы Нр;

гистологический - обнаружение Нр в биоптатах СО, взятых не менее чем

из трех участков желудка (2 - из тела и 1 - из антрального отдела), при

окраске их по Гимзе, Вартину-Старри, Генте или толуидиновым синим;

уреазный биопсионный тест - определение уреазной активности Нр в

биоптатах СО из тех же зон желудка (Clo-тест, Денол-тест и др.);

бактериологический - рост Нр из биоптатов СО, взятых из вышеуказанных

участков желудка.

Из антикислотных препаратов оправдано применение ингибиторов Н+К+

АТФазы (омепразол, пантопразол, лансопразол) и блокаторов Н2-рецепторов

гистамина (ранитидин или фамотидин) по схемам, представленным в таблице 1.

Таблица 1

Схемы назначения основных антикислотных препаратов при язвенной болезни

| | |

|Препарат, дозы, время приема |Продолжительность лечения |

| | |

|Омепразол (лосек, зероцид и |7 - 14 дней на период |

|др.син.)20 мг в 8 и 20 ч, |антибактериальной терапии |

|затем | |

| Омепразол 20 мг в 8ч |до 8 недель при ЯБЖ и до 6 недель|

| |при ЯБДПК |

| | |

|2.Ранитидин (зантак и |7 - 14 дней на период |

|др.син) 150-300 мг в 8 и |антибактериальной терапии |

|20 ч, затем | |

| Ранитидин 300 мг в 20 ч |до 12 недель при ЯБЖ и до 8 |

| |недель при ЯБДПК |

| | |

|Фамотидин (гастроседин, |7 - 14 дней на период |

|квамател, ульфамид и др.син) |антибактериальной терапии |

|20 - 40 мг в 8 и 20 ч, | |

|затем | |

| Фамотидин 40 мг в 20 ч |до 12 недель при ЯБЖ и до 8 |

| |недель при ЯБДПК |

В основной перечень препаратов с антигеликобактерной активностью

экспертами ВОЗ включены метронидазол (тинидазол), кларитромицин,

амоксициллин, тетрациклин и коллоидный субцитрат висмута (КСВ).

Метронидазол (трихопол и др. син.) и тинидазол, повреждая ДНК

бактерий, ингибируют их репликацию. Являются базисными препаратами трех- и

четырехкомпонентных эрадикационных схем. Метронидазол назначается по 0,25 г

4 раза или 0,4 - 0, 5 г 2 раза в день, а тинидазол по 0,5 г 2 раза в день,

оба принимаются в конце еды в течение 7 - 14 дней. Имеются данные о

развитии резистентности Нр к метронидазолу в тех случаях, если он

принимается в виде монотерапии или низких дозах.

Кларитромицин (клацид) подавляет синтез белка в рибосомах бактерий,

оказывает бактериостатический эффект в отношении Нр. Назначается по 0,25 г

или по 0,5 г 2 раза в день в конце приема пищи в течение 7 - 14 дней. При

использовании препарата в качестве монотерапии иногда к нему у Нр

развивается резистентность.

Амоксициллин (флемоксин, солутаб, хиконцил и др.син.) нарушает синтез

гликопротеидов в стенке бактерий и обладает бактериоцидным эффектом в

отношении Нр, который существенно возрастает в нейтральной среде. Препарат

назначается по 0,5 г 4 раза в день или по 1,0 г 2 раза в день в конце

приема пищи в течение 7-14 дней в зависимости от комбинации. Резистентность

Нр к амоксициллину развивается редко.

Тетрациклин оказывает бактериоцидное влияние на Нр благодаря

подавлению синтеза белка бактериальной клетки. Препарат активен при низких

значениях рН. Резистентности Нр к препарату не возникает. Обычно

назначается по 0,5 г 4 раза или по 1,0 г 2 раза в день во время еды, курс

10-14 дней.

Соединения висмута, особенно коллоидный субцитрат (де-нол, вентрисол

и др.син.) являются бактериоцидными препаратами местного действия. Они

препятствуют адгезии Нр к эпителию СО и разрушают целостность стенки

бактерии. Назначаются по 120 мг 4 раза или по 108 мг 5 раз в день, или по

240 мг 2 раза в день, принимаются натощак за 30 мин до еды или спустя 2 ч

после приема пищи в течение 7-14 дней.

Пилорид (ранитидин висмут цитрат) - новое химическое соединение,

разработанное специально для эрадикации Нр, обладает антикислотным эффектом

ранитидина и антигеликобактерным и цитопротективным действием висмута.

Назначается по 400 мг 2 раза в сутки. Пилорид, как и другие препараты

висмута, предупреждает появление антибиотикорезистентных штамов Нр в

процессе лечения.

Программа лечения больных ЯБ, ассоциированной с Нр, включает:

обучение больных с целью достижения партнерства в лечении и повышение

ответственности за выполнение рекомендаций врача (режим питания и приема

лекарств, прекращение курения и т.д.);

оценку тяжести течения ЯБ с учетом анамнеза, клинико-эндоскопических

проявлений, тестов на Нр и результатов предшествующей терапии;

разработку индивидуального плана курсовой комбинированной

антигеликобактерной и антикислотной терапии, а также пролонгированной или

прерывистой терапии “по требованию” для профилактики обострений и

осложнений ЯБ, включая язвенное кровотечение.

Современное лечение язвенной болезни предусматривает проведение одно-

двухнедельной эрадикационной терапии, по окончании которой продолжается

прием антисекреторного препарата в полной суточной дозе: блокаторы

Н+К+АТФазы - в утренние часы, Н2-блокаторы - в 19-20 часов, а пилорида по

400 мг 2 раза в день до рубцевания язв, эрозий и купирования активности

гастрита и дуоденита. Средняя продолжительность лечения составляет 6-8

недель при ЯБДПК и 8-12 недель при ЯБЖ.

При ЯБ, осложненной кровотечением, наряду с эндоскопической

остановкой последнего (диатермокоагуляция и др.), необходимо внутривенное

инфузионное введение лосека 40 мг или 100 мг зантака или 40 мг кваматела в

100 мл физиологического раствора и сразу же приступить при отсутствии

противопоказаний к приему внутрь соответствующего антикислотного препарата

в комбинации с антигеликобактерной терапией. Если прием внутрь комбинации

препаратов из-за выраженных диспепсических расстройств оказывается

невозможным, то необходимо продолжить парентеральное введение одного из

антикислотных препаратов (зантак 50 мг или квамател 20 мг или лосек 40 мг

) с интервалами в 8 часов до 3-5-суток и далее проводить вышеуказанную

противоязвенную терапию.

Отечественный и зарубежный научный и клинический опыт показал, что в

практике целесообразно использовать только те медикаментозные комбинации и

схемы лечения, которые обеспечивают уничтожение бактерий при

продолжительности курса лечения в 7-14 дней как минимум у 80% больных и не

вызывают развитие побочных эффектов, требующих отмены терапии. При язвенной

болезни, ассоциированной с Нр, высокоэффективными эрадикационными схемами

признаны однонедельная трехкомпонентная (“тройная”) терапия, включающая

блокатор Н+К+АТФазы в сочетании с двумя антибиотиками, или пилорид с двумя

антибиотиками, и четырехкомпонентная терапия (“квадритерапия”), включающая

блокатор Н+К+АТФазы или реже блокатор Н2-рецепторов гистамина в сочетании с

препаратом висмута и двумя антибиотиками. Дозы и кратность приема

антибактериальных средств могут вариироваться, но чаще используются схемы,

в которых суточная доза препаратов разделена на 2 приема.

Схемы однонедельной трехкомпонентной эрадикационной терапии с

использованием блокатора Н+К+АТФазы включают омепразол (20 мг 2 раза в день

) или пантопразол (40 мг 2 раза в день), или лансопразол ( 30 мг 2 раза в

день ) в следующих сочетаниях: с метронидазолом 400 мг 2 раза в день и

кларитромицином 250-500 мг 2 раза в день, или с метронидазолом в тех же

дозах и амоксициллином 500 мг 3 раза или 1,0 г 2 раза в день, или с

кларитромицином 500 мг и амоксициллином 1,0 г - оба принимаются 2 раза в

день.

Однонедельная тройная терапия с пилоридом предусматривает прием его

по 400 мг 2 раза в день в комбинации с метронидазолом 400 мг 2 раза в день

и кларитромицином 250 мг 2 раза в день или метронидазолом 400 мг 2 раза в

день и амоксициллином 1000 мг 2 раза в день или с метронидазолом 400 мг 2

раза в день и тетрациклином 500 мг 2 раза в день. Эффективной оказалась и

двухкомпонентная терапия , включающая пилорид 400 мг 2 раза в день в

комбинации с кларитромицином 500 мг 2 раза в день при продолжительности

лечения в течение 14 дней.

Однонедельная четырехкомпонентная терапия включает блокатор

Н+К+АТФазы в стандартной дозировке (например, омепразол 20 мг 2 раза в день

или пантопразол 40 мг 2 раза в день, или лансопразол 30 мг 2 раза в день) в

сочетании с коллоидным субцитратом висмута (де-нол или вентрисол 120 мг 4

раза в день), тетрациклином (500 мг 4 раза в день) и метронидазолом (250 мг

4 раза в день). Вместо блокатора Н+К+АТФазы можно использовать блокатор Н2-

рецепторов гистамина (ранитидин 150-300 мг 2 раза в день или фамотидин 20-

40 мг 2 раза в день), а вместо метронидазола применять тинидазол (500 мг 2

раза в день). Кроме того, как вариант четырехкомпонентной терапии можно

использовать стандартизированный препарат “гастростат”, который включает

таблетки, содержащие калиевую соль двузамещенного цитрата висмута (108 мг),

тетрациклина гидрохлорид (250 мг) и метронидазол (200 мг). Одновременно

принимается по 1 таблетке вышеуказанных препаратов (3 таблетки) 5 раз в

день через равные промежутки времени в течение 10 дней в сочетании с

двухкратным приемом блокатора Н+К+АТФазы или блокатора Н2-рецепторов

гистамина (например, омепразол 20 мг 2 раза в день или зантак 150 мг 2 раза

в день или фамотидин 20 мг 2 раза в день).

При выборе конкретной эрадикационной схемы учитываются многие

факторы: дисциплинированность больного, т.е. его способность провести

данное лечение, наличие аллергии к препаратам, стоимость терапии, а также

учет преимуществ и недостатков каждой из них. Преимуществами

трехкомпонентных схем, включающих блокатор Н+К+ АТФазы плюс два

антибиотика, являются: быстрое купирование симптомов болезни, низкий

уровень побочных эффектов, а небольшое количество таблеток и двух разовый

их прием делает ее простой в использовании.. Недостатками данных схем

являются развитие резистентности Нр к антибактериальным препаратам (

метронидазолу, кларитромицину и реже к амоксициллину) в процессе лечения;

транслокация Нр из антрального отдела в тело желудка в случаях

нечувствительности микроорганизма к применяемым антибиотикам.

Преимуществами висмутсодержащих эрадикационных схем (пилорид с двумя

антибиотиками или четырехкомпонентная терапия) являются: эффективность их

даже у больных, инфицированных резистентными к антибиотикам штамами Нр;

предупреждение развития нечувствительности Нр к антибиотикам, повышение

протективных свойств СО желудка и двенадцатиперстной кишки, способность

инактивировать пепсин, а при использовании пилоридсодержащих комбинаций -

небольшое количество таблеток и двухкратный их прием. Основные недостатки

четырехкомпонентной вмсмутсодержащей терапии - необходимость приема

большого количества таблеток, что делает это лечение трудновыполнимым, и

развитие побочных эффектов у 30-50% больных, особенно при двухнедельном

курсе лечения.

При использовании представленных схем лечения у большинства больных

симптомы заболевания купируются к 3-7 дню. Частота рубцевания язв к

окончанию четырехнедельного курса терапии составляет 94 -98 % при

дуоденальной и 80 - 92 % при желудочной локализации. Эрадикация Нр при

использовании тройной терапии, включающей омепразол и два антибиотика,

обычно составляет 80-90%, а при использовании четырехкомпонентной

висмутсодержащей терапии она достигает 96%. Аналогичные результаты по

эрадикации Нр наблюдаются при семидневной терапии пилоридом в сочетании с

кларитромицином и метронидазолом. Если вместо омепразола и других

блокаторов Н+К+АТФазы (пантопразол, лансопразол) в указанных схемах

используется ранитидин (зантак и др.син.) или фамотидин (гастросидин,

квамател, ульфамид и др.син.), то частота эрадикации Нр несколько

уменьшается, но превышает 80%.

Эффективность эрадикационной терапии существенно снижается при

наличии резистентности бактерии к препарату, включенному в комбинацию, при

несоблюдении больным режима приема лекарственной комбинации, а также при

предшествующем лечении омепразолом в виде монотерапии. Если проводимая

схема лечения не привела к эрадикации Нр, следует считать, что бактерия

устойчива к препаратам, входящим в данную комбинацию. В такой ситуации

больным ЯБ назначаются непрерывное поддерживающее лечение антисекреторным

препаратом, а для эрадикации Нр используется висмутсодержащая схема

антигеликобактерной терапии, но с другим набором антибиотиков. При

отсутствии эффективности повторного курса лечения необходимо определить

чувствительность штама Нр ко всему спектру используемых антибактериальных

препаратов.

После рубцевания язв и успешной эрадикации Нр лечение прекращается.

Для предупреждения рецидивов ЯБ используются два вида профилактического

лечения:

1) непрерывная поддерживаящая терапия антисекреторным препаратами в

половинной суточной дозе в течение месяцев и даже лет;

2) терапия “ по требованию”, предусматривающая возобновление приема

одного из антисекреторных препаратов в полной суточной дозе в течение 2 - 3

дней, а затем в половинной - 2 недели при появлении симптомов, характерных

для обострения ЯБ. При отсутствии эффекта или при рецидивировании симптомов

ЯБ после отмены данной терапии рекомендуется провести

эзофагогастродуоденоскопию.

Длительная непрерывная поддерживающая терапия антисекреторными

препаратами в половинной суточной дозе проводится больным при отрицательном

эффекте эрадикационной терапии, при наличии рефлюкс-эзофагита, при

осложненных язвах, при необходимости приема нестероидных

противовоспалительных и других “ ульцерогенных “ препаратов, в возрасте

старше 60 лет.Терапия “ по требованию” назначается больным с зарубцованными

язвами и с достоверной эрадикацией Нр.

Рецидивы ЯБ, ассоциированной с Нр, возникшее в течение первого года

после эрадикационной терапии обусловлены, главным образом, реактивацией

супрессированной Нр-инфекции. Повторное заражение (реинфекция) Нр

наблюдается редко (около 3% случаев), возникает в поздние сроки (более года

после успешного антигеликобактерного лечения) и при этом выявляются

генетически различные штамы микроорганизма.

Таким образом, современная медикаментозная курсовая терапия ЯБДПК и

ЯБЖ может обеспечить безрецидивное течение этих заболеваний и избавить

больных от возможных тяжелых осложнений. При этом в большинстве случаев

лечение может проводиться в амбулаторно-поликлинических условиях. Успех

терапии зависит не только от назначения врачом оптимальной медикаментозной

комбинации, но и в значительной степени от ее реализации с участием

пациента. Естественно, это становится возможным, если все больные ЯБ будут

находится под диспансерным наблюдением и если им будет обеспечена после

соответствующего обследования адекватная терапия современными

медикаментозными комбинациями.

Литература:

1. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Справочное руководство по

гастроэнтерологии. М., 1997, 410 с.

1. Диагностика, лечение и профилактика обострений и осложнений кислото-

зависимых и геликобактерзависимых заболеваний. МЗ РФ. Методические

указания. 1997, 30 с.

1. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения.

М., 1997,

240 с.

1. Комаров Ф.И. (ред.) с соавт. Болезни пищевода и желудка. М., 1995, 220

с.

1. Логинов А.С. с соавт.Язвенная болезнь и Нр: новые аспекты

патогенетической терапии. М., Медицина, 1995, 230 с.